微量元素硒的研究进展 曾静，罗海吉 (第一军医大学热卫系军队卫生学教研室，广东 广州510515)

摘要：硒是一种人体不可缺少的微量矿物质，在生物体内，尤其是人体内发挥着十分重要的生物学功能和免疫功能，通过对硒营养状态的评价，对大多数人而言，适量补充硒的摄入量对维持身体健康，防治某些疾病具有重要的意义。 关键词： 微量元素；硒；免疫；营养 中图分类号： O613.52 文献标识码： B 文章编号： 1005-5320(2003)02-0052-05

微量元素是相对宏观元素而言的，它虽然只占人体重量的0.05%，但与人体的生理功能关系密切，微量元素的缺乏会导致多种疾病。硒有多种免疫与生物学功能，尤其是它的预防心血管病、抗肿瘤、对抗病毒性疾病以及抗衰老等的作用问题，近年来特别引起人们的关注。硒是人体必需的微量元素之一，硒对人体的营养作用以及补硒对某些疾病的防治作用显得愈发重要。 1. 硒的存在形式 硒在生物体内主要以有机硒化合物的形式存在，主要有两类，一类是含硒氨基酸，另一类是含硒蛋白质。硒代氨基酸最主要的是硒代胱氨酸(Se-Cys)和硒代蛋氨酸(Se-Met)，含硒蛋白质中最主要的是谷胱甘肽过氧化物酶(GSH—Px)，Se以两种形式存在于蛋白质中，一种是可以离解的因子存在，在哺乳动物中硒是以共价键形式存在［1］。Se-Met在蛋白质中可代替蛋氨酸的存在，而Se-Cys只在蛋白质的特定位点发挥特殊的功能，主要是催化氧化— 还原反应。 2.硒的生物学功能 硒代半胱氨酸是多种酶辅基的必需成分，特别是谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)在对抗体内有氧代谢过程中所产生过氧化氢对细胞的破坏作用时硒必不可少。硒是GSH-Px的重要组分，每个酶分子含有4个硒原子。谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)是抗过氧化物的重要酶，其主要功能是阻止过氧化物和自由基的形成。可见，硒最主要的生物学功能是构成谷胱甘肽过氧化物酶的重要成分催化还原型谷胱甘肽变成氧化型谷胱甘肽，使有毒的过氧化物变成无毒的羟基化物。正是由于含硒的GSH-Px能催化H2O2还原，使活性氧减少，自由基的产生才不会过量。1979年Helmler等［2］报告硒能分解脂肪酸氢过氧化物，可调节细胞过氧化物转变中的脂氧合酶和环氧合酶的平衡，不致产生过量的自由基，硒正是通过抗过氧化物和清除 自由基，减少或延迟脂褐素的形成，从而达到抗细胞衰老和死亡的目的。 3. 硒的免疫功能 免疫功能是免疫系统在识别和清除“非己”抗原过程中所产生的各种生物作用的总称。大量研究表明硒影响免疫系统主要包含3种免疫方式，即细胞免疫、体液免疫及非特异性免疫。 3.1硒对细胞免疫的影响 细胞免疫过程主要包括：①淋巴细胞的增殖与分化；②淋巴因子(加强免疫作用物质)的分泌；③细胞毒作用。免疫的主要效应细胞是T细胞(T细胞大致分为辅助性Th细胞、抑制性Ts细胞、细胞毒性Tc细胞)、自然杀伤性细胞(NK)及K细胞。在肿瘤免疫中，细胞免疫占有重要地位，人们常测定这3方面的能力来反映细胞免疫水平。 研究发现硒缺乏时T细胞在免疫反应中的克隆放大作用有不良影响。补充一定剂量的硒可使人及动物的Tc细胞和NK细胞活性明显增强。补硒会影响体内Tc细胞产生的数量。硒能促进淋巴细胞分泌淋巴因子，特别是IL—2的分泌能力提高。IL—2又称T细胞生长因子，是T淋巴细胞受抗原刺激后所分泌的具有免疫调节作用的淋巴因子。此外，硒还有能增强淋巴细胞的细胞毒作用。 3.2硒对体液免疫的影响 抗原刺激机体后，B细胞(免疫活性细胞)接受刺激分化为浆细胞，由浆细胞产生具有免疫功能的球蛋白(抗体)，由抗体介导的免疫为体液免疫，抗体的产生是体液免疫的关键。硒能增强体液免疫，刺激免疫球蛋白的形成。硒对体液免疫有一定的激活作用，它可以提高机体合成IgG、IgM等抗体的能力。缺硒时，许多动物的抗体水平降低。硒对抗H.somus.抗体的产生有增强作用。 3.3 硒对非特异性免疫的影响 非特异性免疫主要是吞噬细胞(巨噬细胞和中性粒细胞)对病原体的吞噬和杀灭作用。吞噬细胞首先要游走和接近病原体，然后才能吞噬和杀伤它们。硒对于趋化、吞噬和杀灭过程均有不同程度的影响。 4.营养状态的评价［3～5］ 硒在人体的含量约0.21×10-6(15 mg/70 kg)，主要分布在肝、胰、肾脏中，其含量 占总硒量的61%。血液、头发中也含有一定量的硒，称为血硒、发硒。血硒和发硒能反映体 内硒的营养水平，研究其变化与疾病的关系很有实用意义。 由于硒元素本身能直接清除氧自由基和脂类自由基，并能抑制脂类自由基的产生。依赖硒的GSH-Px是体内重要的抗氧化酶，良好的硒营养状态对于拮抗自由基损伤有重要的作用。另外，硒能直接刺激提高机体免疫功能，健康的抗氧化功能于维持正常的免疫功能也有重要的作用。由于免疫功能下降与脂质过氧化反应增强与多种疾病的发生、发展有密切联系，而硒营养状态与免疫功能、抗氧化功能密切相关，故补硒有助于预防多种疾病，缺硒与多种疾病有关。此外，GSH-Px也是机体硒的一种调节储存形式，当机体需要硒时，GSH-Px可分解释放出硒。测定血液或其成分中GSH-Px活性是反映硒的生物学营养状况的最有用的指标。在低硒状态下，即当全血硒不大于100 μg/L或红细胞硒不大于140 μg/L时，全血硒、血浆硒和红细胞硒与红细胞GSH-Px活性之间存在线性相关。硒浓度高于此值时，GSH-Px活性达到平稳状态，这时GSH-Px活性与全血或红细胞硒含量之间不存在相关性。血小板GSH-Px活性是监测硒营养状态最敏感的指标，当血小板GSH-Px活性增加2倍时，血浆GSH-Px活性只增加了20%。血小板GSH-Px活性达到饱和时，对应的血硒水平比满足红细胞GSH-Px达到饱和时的血硒水平高，此时血浆硒水平在100～135 ng/ml。饮食对红细胞GSH-Px作用时间持续100～120d。测定红细胞GSH-Px活性不能反映硒的瞬时变化情况，但能反映较长时间内硒的摄入水平。红细胞硒水平更能反映所摄入硒的不同形式而非所摄入硒的量，不补硒和补亚硒酸钠者红细胞硒含量没有显著差别，而补充硒蛋氨酸者红细胞硒含量显著增高。在硒的补充干预实验中，血中任一成分的GSH-Px活性增加都反映机体尚存在着硒缺乏。硒含量的测定也能反映机体硒营养水平。血浆硒对于低硒机体补硒有极好的敏感性，但对于中等水平以上硒摄入(＞100 μg/d)则不是理想指标。给硒营养良好的机体补充硒时，血浆硒增加非常平缓。当膳食硒水平变化不大时，头发和指(趾)甲的硒含量也可用于评价机体硒的营养水平。对于无肾功能损害的人来说，24 h尿硒含量可反映当日硒的摄入情况，且与血浆硒浓度有较好的相关性。 5.硒在疾病防治和维护人体健康中的作用 5.1. 硒对病毒性疾病的对抗作用［6～8］ 硒通过改善免疫功能(如NK细胞活性，细胞毒性、细胞活性及抗体形成)增加宿主的抵抗力。反转录病毒含有编码硒蛋白的UGA密码子。在病毒复制过程中，硒的需要量增加导致硒缺乏并产生毒害宿主细胞的氧自由基。硒缺乏导致病毒基因组的氧化性损害，诱导增加病毒致病性的突变。补硒可预防某些病毒的复制，适量的补硒可能预防或调节病毒性疾病的病程。 5.1.1 硒与Ebola—病毒 Ebola—病毒是一种引起严重出血热的致命性最大的丝状病毒， 最早在低硒地区发生流行。出血性表现可由补体活化引起；而硒缺乏可增加补体活化，因此，硒缺乏与出血性表现有关。病毒基因组含有17UGA密码子和几个硒代半胱氨酸合成位点， 亚硒酸钠可降低出血热各期的死亡率。 5.1.2硒与人类免疫缺陷病毒(HIV) 人类免疫缺陷病毒含有可编码硒蛋白的UGA密码子。 病毒的复制伴有能引起病毒基因组宿主细胞突变导致氧自由基的产生。在硒缺乏时，可发生HIV病毒致病性增加的移码突变。适量补充硒对HIV病毒的早期感染可能具有保护作用，并有益于AIDS病和AIDS相关综合征病人的康复。 5.1.3 硒与小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV) MMTV可引发雌鼠乳腺的腺癌，MMTVgag基因含有多个UGA—码。MMTV感染雌性小鼠的食物和饮水中的硒能明显降低乳腺瘤的发病率。流行病学证据支持硒对人类乳腺癌的保护效果。 5.2 硒的抗肿瘤作用 硒与癌的关系是微量元素硒研究中最为关注的领域之一。近年来，对硒的抗瘤作用机理、预防和治疗肿瘤的作用等进行了广泛和深入研究，取得了很大进展。20世纪70年代，科学家发现硒具有抗肿瘤作用，其后的研究证实硒是乳腺癌、肝癌、皮肤癌、结肠癌和胃癌等的强有力抑制剂。大量动物实验表明，在水或饲料中加入硒化合物可有效对抗化学致癌剂的致癌作用，降低小鼠和大鼠皮肤癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌的发生率。硒在环境中的分布存在明显的地域差异。医学地理学研究表明，肿瘤的发病率和死亡率与硒的地理分布呈负相关，低硒地区肿瘤的发病率及死亡率较高，肿瘤患者体内硒水平较正常人低，特别是皮肤癌和胃肠癌更为明显。流行病学调查表明，饮食中硒摄入量与乳腺癌、结肠癌和肺癌的死亡率呈明显的负相关［9，10］。 硒抗肿瘤作用机理的研究有不少报道，但总的来说，其防癌、抗癌的机理仍不十分清楚。可能为［11，12］：①降低致癌因子的诱变性。硒能降低某些能激活致癌原的羟化酶如芳基羟化酶(AHH)的活性和提高解毒酶系统如葡萄糖醛基转移酶的活性。②选择性抑制癌细胞。硒的水平可以明显影响癌基因与抗癌基因的表达。③保护机体遗传物质，动物实验中补硒动物组由黄曲霉毒素AFB1所致的染色体异常率明显低于单用AFB1的对照组。④调节谷胱甘肽过氧化酶、谷胱甘肽磷脂氢过氧化物酶3(PHGPx)的活性、防止脂质过氧化，保护生物膜不受损害，防止突变。⑤调节机体免疫系统，增强人体免疫系统的抗癌能力。⑥拮抗肿瘤细胞内cGMP的增加，抑制DNA、RNA及蛋白质的合成等。 5.3 硒对防治心脑血管疾病的保健作用 硒对心血管系统可能有保护作用，这个假说的理论基础为：GPx能够对抗脂质的氧化和降低血小板的聚集；GPx4降低磷脂和脂蛋白的胆固醇酯的过氧化，可能减少氧化的低密度脂蛋白在动脉管壁的聚集；花生四烯酸合成由环氧化和脂氧化途径而来，在此过程中，GPx是所产生的过氧化氢代谢的酶。硒缺乏时，过氧化氢堆积，在男性冠心病患者，血小板聚集与硒的水平呈负相关。低硒首先影响了体内硒蛋白的合成，随之导致心肌抗氧化体系的改变和组织细胞的损伤，心肌组织中自由基含量增高，时间过久可造成心肌的逆行性损伤向不可逆性损伤发展。近来研究表明，低硒导致末梢组织缺血［13］，从而引发心脑血管系统疾病。 硒能保护血管壁胶原和弹性组织的完整性。在心脑血管的发病史中，硒和胶原的完整性及其