编辑版word 支气管扩张剂的临床及药理 广东省人民医院东病区呼吸科 高兴林 罗少华 临床上，支气管扩张剂(Bronchodilator)是指能对抗支气管收缩，扩张支气管平滑肌，逆转气道阻塞，缓解气道狭窄的一组药物。通常所说的平喘药物指广义的支气管扩张剂，包括β受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂、皮质类固醇激素、抗过敏药（色甘酸盐、尼多克罗米、白三烯受体拮抗剂）及其他平喘药物，但后三类药只能间接或微弱扩张支气管，并非严格意义上的支气管扩张剂，本文主要综述能直接扩张支气管的药物：β受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂。 一．β受体激动剂（β-agonists） 1948年,有学者发现肾上腺素(Adrenaline)有α、β两种受体,并合成了异丙肾上腺素(Isoprenaline，IPA)[1]。后来研究进一步发现β肾上腺素受体(adrenergic receptor, AR)有β1、β2、β3和β4共4种亚型。β受体的一级结构及其功能已基本明确,属G蛋白偶联受体家族,以鸟苷酸结合调节蛋白质(G)-腺苷酸环化酶(AC)为效应器,通过提高细胞内cAMP水平,并以此为第二信使,始动级联反应,产生生物效应；另一方面还可以刺激钙泵,使钙离子进入肌浆网储存或排出细胞,通过降低细胞内钙离子浓度,使平滑肌松弛。β1AR主要分布于心脏，激动后效应为：心率加快、心脏缩力增强、兴奋性增加等，这些反应在平喘治疗时是一种副作用。β2AR广泛分布于呼吸系统，包括气管及各级支气管的平滑肌细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、纤毛上皮细胞等，激动后产生支气管扩张、平滑肌松弛、抑制肥大细胞释放介质、纤毛运动增加、促进Clara细胞分泌等。 β受体激动剂（β-agonists）按其选择性和药效持续时间的不同,可大致分为非选择编辑版word

性和选择性β-agonists两类。肾上腺素是第一个用于治疗支气管哮喘的非选择性β-agonist,可在几分钟之内使症状缓解，但会产生严重的心血管不良反应，另一个为麻黄碱,具有相对较弱的β-agonist。因副作用的限制和技术的进步，人们研究开发更多的还是选择性β2-agonists，目前在临床上普遍应用。20世纪60年代后开发出了一系列中效选择性β2-agonists。此类药物对β2AR的选择性远大于对β1AR,不易被儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）或单胺氧化酶（MAO）代谢,作用持久,口服活性高,且对心脏的不良反应轻微。其中沙丁胺醇和特布他林是真正的选择性β2-agonist，是哮喘治疗的重大突破。70年代后出现的长效类β2-agonists具有作用时间长、药效强、选择性高、可口服等优点,此类药物的作用时间在8小时以上,同时有较明显的抑制支气管炎症的作用，成为药物开发的发展方向。代表药物有:福莫特罗、马布特罗、沙美特罗和班布特罗。 1999年,Politiek[2]等按照β2-agonists起效“快”与“慢”,同时结合维持时间“短”与“长”,提出一个分类法：1类，起效迅速,作用时间长,如吸入型福莫特罗；2类，起效缓慢,作用时间长,如吸入型沙美特罗,口服班布特罗；3类，起效缓慢,作用时间短,如口服型特布他林、沙丁胺醇；4类，起效迅速,作用时间短,如吸入型沙丁胺醇、特布他林。下面结合临床，对常用β2-agonists作一简介： 1． 沙丁胺醇（Salbutamol） Glaxo公司生产，控释片剂商品名为全特宁（Volmax），气雾剂和水剂商品名为喘乐宁（Ventoline）。 （1）作用特点：快速扩张支气管，强度为IPA的10-12倍，作用持续时间为IPA的3-4倍，而对心血管的副作用仅为IPA的1/10。 （2）用法用量：Salbutamol吸入后1-5分钟起效，最大作用时间在1-1.5小时，维持3-6小时。常规吸入量为0.1-0.2mg/次（即1-2揿），一日3-4次，24小时不宜超过8编辑版word

次。口服吸收好，15-30分钟显效，最大作用时间在2-3小时，维持4-6小时或更长，常规2-4mg/次,一日3-4次。 （3）不良反应：肌肉震颤常见，双手为著，还有心悸、头晕、头痛、恶心、失眠等，甲亢、高血压、冠心病、糖尿病、低血钾、老年人慎用。 2．特布他林（Terbutaline） 又名叔丁喘宁、间羟舒喘宁、间羟异丁肾上腺素，Astra公司生产的定量吸入剂（MDI）商品名为喘康速（Bricasol）,干粉吸入剂（DPI）商品名为博利康尼都保。 （1）作用特点：Terbutaline有较强的肥大细胞膜稳定作用，对受体选择性更强，支气管扩张效应与Salbutamol相似，但对心脏和肌肉的副作用更少，仅为IPA的1/100，Salbutamol的1/10。 （2）用法用量：Terbutaline吸入后5-15分钟起效，维持6-8小时。常规吸入量为0.25-0.5mg/次（即1-2揿），一日3-4次。口服易吸收，30-60分钟显效，维持5-8小时长，常规2.5-5mg/次,一日2-3次。 （3）不良反应：较Salbutamol明显减少，少数有肌肉震颤、心悸、头痛、恶心等。 3．丙卡特罗（Procateral） 日本大冢80年代初推出，商品名为美普清（Meptin）。 （1）作用特点：Procateral对受体选择性更高，支气管扩张效应较Terbutaline更强，作用持续时间更长。 （2）用法用量：Procateral口服后30分钟起效，最大作用时间在1-2小时，维持10-12小时。常规口服量为25-50µg/次，一日2次。常规吸入量为10-20µg/次（即1-2揿），一日3次。 （3）不良反应：较轻微，似Terbutaline。 编辑版word

4．沙美特罗（Salmeterol,SM） SM是由英国Glaxo公司首先上市的长效β2-agonists（LABA）,MDI商品名为施立稳（Serevent），DPI商品名为施立碟。 （1）作用特点：长效作用机制与分子结构有关,用质膜扩散微动力模型可以解释,SM脂溶性高,首先与脂质结合,再缓慢作用于β2AR,而且与细胞膜脂质层不易分离,因此解离很慢,起效和失效都慢,同时,其长侧链又与细胞表面紧靠β2AR的外受体（exoreceptor）牢固结合,从而延长药效达12小时。SM还具有气道抗炎作用，能长时间抑制肥大细胞的活性，抑制嗜酸粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的浸润。 （2）用法用量：MDI为50-100µg/次（即2-4揿），一日2次。DPI每个药泡含50µg的SM，50-100µg/次，一日2次。 （3）不良反应：SM吸入后血药浓度很低，常规剂量时不良反应小。 5．福莫特罗(Formoterol)： Formoterol是由日本Ciba于80年代末开发的一种LABA,Oxis都保是Astra公司生产的DPI剂型。 （1）作用特点：长效作用与其侧链长、亲脂性强、与β2AR牢固结合有关。吸入Formoterol支气管扩张效应为SM的10倍以上，口服则为Salbutamol的50倍，抑制肥大细胞释放组胺和白三烯的能力分别为Salbutamol的400倍和40倍。虽然Salbutamol与Formoterol对支气管扩张的时间相当,但是Salbutamol起效缓慢，而Formoterol起效时间与短效β2-agonists相似[3]。Formoterol可作为按需使用的支气管扩张剂,并可拮抗运动诱发的支气管收缩反应,减弱过敏原诱发的迟发型哮喘反应。 （2）用法用量：吸入后2-5分钟起效，维持10-12小时。成人吸入6-12µg/次，一日2次。口服12-24µg/次，一日2次。 编辑版word

（3）不良反应：常规剂量不良反应小，发生率6%以下，表现如其他β2-agonists。 6．班布特罗(Bambuterol)： Bambuterol是Astra公司于80年代末生产的LABA。 （1）作用特点：Bambuterol是Terbutaline的双氨基甲酸酯前体药，后者口服后首过效应很高,生物利用度小于15%,而Bambuterol则由于氨基甲酸酯取代基团的保护作用,口服后对首过消除的稳定性好,生物利用度高。吸收后主要通过血浆丁基胆碱酯酶缓慢水解为Terbutaline,药效可持续24小时[4]。疗效和作用持续时间与缓释型Terbutaline相似。 （2）用法用量：口服10-20mg/次，一日一次。 （3）不良反应：常规剂量不良反应小，似Terbutaline。 7．舒利迭（Seretide）: 2001年Glaxo公司推出抗哮喘药Seretide（在美国名为Advair），是第一个将LABA(Salmeterol,SM)与皮质类固醇激素氟替卡松(Fluticasone propionate,FP)混合置于DPI装置内的药物。Astra公司制造的信必可与此相似，将Formoterol和布地奈德（Budesonide）混合。 （1）作用特点：LABA除了支气管扩张作用外,还可抑制气道平滑肌细胞增殖、减少中性粒细胞聚集和激活、抑制炎症介质释放、刺激黏液纤毛转运,并对气道上皮细胞起保护作用；皮质类固醇激素（ICS）控制炎症细胞渗出活化、细胞增殖、上皮损伤，从而减轻气道炎症。LABA与ICS在细胞水平、分子水平均存在着协同互补作用，ICS可以上调β2AR并增强气道平滑肌细胞对β2-agonists的反应，而LABA也促进ICS受体的活化、移动和表达。ICS和LABA目前作为哮喘的一线用药，吸入ICS+吸入LABA是中重度哮喘首选的长期方案，对于轻度持续性哮喘，二者联合可以减少吸入ICS的剂量。有研究证实，SM加入到小剂量FP中吸入，疗效优于单用FP或加倍剂量[5]。