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抗眼底新生血管药物的研究进展

（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

【摘要】 视网膜和脉络膜新生血管可引发玻璃体出血、视网膜下出血、牵引性视网膜脱离等，从而危害患眼视力。这类病变常见于老年性黄斑变性(age related macular degeneration, AMD)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusions, RVO)、早产儿视网膜病变(retinopathy

of prematurity, ROP)等眼底病。当前，药物治疗新生血管（neovscularization,NV）主要是针对NV生成的不同阶段抑制其生长。本文综述了目前已用于临床及正在进行临床试验的治疗眼底新生血管的药物。

【关键词】 新生血管形成；抗新生血管药物；视网膜；脉络膜

AbstractRetina and choroid neovascularization(NV) may

induce vitreous hemorrhage, subretinal hemorrhage and

tractional retinal detachment and usually result in poor vision.

It is often seen in the eyes with agerelated macular

degeneration (AMD), diabetic retinopathy (DR), retinal vein

occlusions (RVO) and retinopathy of prematurity (ROP). At DOC格式论文，方便您的复制修改删减

present, drugs of NV mainly target the different phases of the

angiogenesis and suppress its growth. We discusse the present

antineovascular drugs which are used on clinic or under the

clinicaltrial.

KEYWORDS：neovascularization; antineovascular drugs;

retina; choroid

0引言

视网膜和脉络膜病理性血管生长可引发一系列临床病理改变，如：玻璃体出血、视网膜下出血、牵引性视网膜脱离等，这些改变严重威胁患眼视力。这类病变常见于AMD，DR，RVO，ROP等眼底病。目前眼科治疗新生血管（NV）的方法有：（1）手术治疗：如玻璃体切除手术；（2）激光治疗：如激光光凝治疗、光动力学治疗（photodynamic

therapy, PDT）、经瞳孔温热疗法（transpupillary thermotherapy,

TTT）；（3）放射疗法：如低剂量放射治疗等；（4）药物治疗：药物途径主要是针对NV生成的不同阶段抑制其生长[1]。我们主要讨论了目前已用于临床及正在进行临床试验的治疗眼底NV的药物。

1皮质类固醇激素类

抗NV生成的激素通过改变毛细血管基底膜的构成，抑制内皮细胞增殖和迁移，调节血管生成过程中炎症细胞的参与。抗NV生成的激素主要有三类：糖皮质激素、皮质醇代谢物和角鲨胺。

1.1曲安奈德 DOC格式论文，方便您的复制修改删减

曲安奈德（triamcinolone acetonide, TA）是一种人工合成的含氟长效肾上腺糖皮质激素，有实验表明当培养的人视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelial, RPE）处于缺氧应激状态下时，TA能降低血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,

VEGF）的表达，从而起到抗NV的作用［2，3］。也有实验提示玻璃体腔内注射TA能有效抑制NV的生长［4］。这些都证明了TA在抗NV治疗中具有重要作用。目前临床上对TA的运用已从单独治疗转变到联合治疗，如联合PDT。近来，有报道认为玻璃体腔内注射TA可作为PDT治疗AMD的辅助治疗，可以减少PDT的治疗次数以及提高其疗效。联合治疗的理念基于TA作为一种类固醇激素，能减少PDT治疗后的炎症及渗出反应，与PDT在提高视力方面具有协同作用［5，6］。研究发现，就需要再次治疗的数量和视力改善的程度而言，PDT联合TA治疗比单独用PDT治疗，两次PDT治疗间隔时间更长，且联合治疗更有益于视力提高［79］。然而，玻璃体腔注射TA具有以下并发症：大约19%～43%的患者注射TA后1～3mo内眼压升高，其中大约有3%的患者眼压不能由药物控制而需要行抗青光眼手术［10］。一些年长的患者在TA注射后1a，由于晶状体后囊膜混浊或/和核性混浊需要行白内障手术。也有报道称1/1000的患者出现感染性眼内炎，有的由于对药物反应发生非感染性眼内炎，还有前房出现药物结晶导致假性眼内炎发生［11］。当视力下降时，需要多次注射曲安奈德，单次注射20mg作用大约可维持6～9mo，如单次注射4mg大约为2～4mo。

1.2乙酸阿奈可他 DOC格式论文，方便您的复制修改删减

乙酸阿奈可他是一种抑制NV生成的激素衍生物，但它不具有类固醇激素的活性，其代谢产物也无副作用，这就降低了眼内压升高以及促白内障发展的风险［12］。它仅抑制发育成熟初期的血管生长，对已生长成熟的血管无抑制作用。有实验表明，在AMD患者治疗时，乙酸阿奈可他15mg球后注射组较安慰剂组视力损失三行以下的患者有统计学意义上的减少，且血管造影显示该剂量可抑制局部NV生长［13］。三期临床随机双盲试验比较了乙酸阿奈可他与PDT治疗AMD的安全性与有效性，发现乙酸阿奈可他组和PDT组治疗后视力损失小于三行的患者比例分别是45%和49%，不具有统计学差异，在两组中都未发现有不良事件发生［14］。

1.3角鲨胺

角鲨胺是一种氨基类甾体类激素，由角鲨鱼的肝组织提取而来，具有抗肿瘤和选择性抑制NV形成的作用。它可以抑制VEGF的信号途径，同时抑制VEGF和整合素蛋白的表达，并可导致缺氧诱导的视网膜NV病变模型中NV的退化［15］。有研究表明，角鲨胺可抑制丝裂原诱导的血管内皮细胞的增生和迁移，然而对未激活的血管内皮细胞没有明显的作用［16］。多个动物模型实验表明角鲨胺有抑制视网膜［17］和脉络膜［18］NV形成的效果。目前全身使用角鲨胺治疗AMD眼的CNV正在进行二期临床试验中。

2抗血管内皮生长因子相关药物

眼内的代谢异常促使VEGF产生，NV的异常增生。目前抗NV形成的药物主要是抗VEGF，从而达到抑制NV形成的目的。 DOC格式论文，方便您的复制修改删减

2.1 Pegaptanib

Pegaptanib（Macugen）是一种大分子VEGF抑制剂，寡核苷酸适体，它可特异性结合VEGF的一种亚型——VEGF165，阻止它与细胞表面的受体结合。该药已经在2004年得到FDA认证，用于治疗AMD。VEGF165是影响NV生长和血管通透性的VEGF初始亚型，是阻止NV形成的理想的目标。多中心研究已证实了Macugen治疗AMD有效。VISION试验［19］证明玻璃体腔内注射Macugen第1年能减少约50%患者的视力丢失，在治疗的第2年能稳定病情。Cunningham等［20］的试验显示，糖尿病视网膜病变患者用Macugen治疗后视力提高，黄斑水肿有所改善，且大约50%左右的患者不需要再行激光治疗。经对该药治疗1a与2a的患者比较，后者视力改善较前者更好，说明长期治疗对该病患者视力改善更有帮助［21］。另有报道称玻璃体腔内注射Macugen能抑制NV生成，但不影响正常血管的生长，相比较注射VEGFR1的Fc片段，它作为一个诱导受体会与所有的VEGF亚型结合，同时抑制了病理性及生理性的血管形成［22］。目前并没有迹象表明性别、年龄、种族、虹膜颜色、造影显示的病理类型、损伤范围大小、基线视力等对治疗效果有影响［23］。也没有发现该药具有全身毒性或与注射VEGF抑制剂相关的副作用［19］。目前大多数眼科医生的治疗剂量为玻璃体腔内注射Pegaptanib每6wk 1次，0.3mg/次，共48wk，9次。

2.2 Ranibizumab

Ranibizumab(Lucentis)是一种人源性VEGFA抗体Fab片段，DOC格式论文，方便您的复制修改删减

已得到了FDA认证，且能结合所有活性形式的VEGFA（包括具有其生理活性的降解产物），防止它们与VEGFR1及VEGFR2结合，从而减少血管内皮细胞增殖和降低血管通透性，抑制NV生成。Lucentis只是VEGFA的抑制剂，并不抑制所有的VEGF。VEGFA被认为是NV生成的两个重要方面——血管生成激活和血管通透性增加的重要调节因子，它还与AMD患者CNV发展［24］和糖尿病视网膜病变患者黄斑囊样水肿（cystoid macular edema, CME）发生［25］有关。Lucentis由于缺少抗体Fc片段，所以可以减少眼部炎症反应的发生［26］。MARINA证实了Lucentis可以保存AMD患者的原有视力，其中部分患者视力有所提高，血管渗漏范围缩小［27］。ANCHOR［28］，FOCUS［29］临床试验认为Lucentis联合PDT治疗AMD患眼的CNV比PDT联合安慰剂更有效。Chun等［30］的试验证明了Lucentis对治疗糖尿病视网膜病变黄斑水肿有效，患者的视力有所提高且中央视网膜厚度下降。与Macugen相比，Lucentis可以提高患者的视力，而非仅局限于保持原有视力。目前大多数眼科医生治疗剂量为玻璃体腔内注射Lucentis，1次/mo，0.5mg/次，共24mo。

2.3 Bevacizumab

Bevacizumab（avastin）是一种能结合所有活性形式的VEGFA的人源性全长单克隆抗体，2004年被FDA批准用于治疗转移性结直肠癌。该药现已被广泛用于治疗CNV。有研究显示，全身使用avastin治疗湿性AMD，每2wk使用1次，每次5mg/kg，患者的视力、OCT和荧光血管造影结果都有统计学意义上的提高［31］，在该研究中，未DOC格式论文，方便您的复制修改删减

发现患者有其他系统的副反应。另一项研究对已出现CNV的AMD患眼79眼，玻璃体腔内注射avastin（1.25mg）4～8wk后，发现患者视力提高，黄斑视网膜厚度降低，渗漏减少，未发现有眼部或全身的副反应［32］。玻璃体腔内注射avastin能安全有效减少CNV，稳定甚至提高患者的视力［33,34］。也有报道认为玻璃体腔内注射avastin对一些Macugen治疗疗效较差的患者也有一定的效果［35］，电生理研究显示avastin对视网膜无副作用，相反，CNV区域在内的光感受器功能可得到一定程度的恢复［36］。

2.4VEGF TRAP

它是人VEGFR1的免疫球蛋白区结构域2和VEGFR2的免疫球蛋白区结构域3融合到人IgGFc片段的可溶性受体，与VEGF的亲和力相当高，可结合循环系统和组织中所有的VEGF亚型以及相关的血管生成因子。给予小鼠模型全身或局部VEGF TRAP可抑制视网膜和脉络膜的NV生长和血管渗漏［37］。 Nguyen等［38］对21只患有CNV的AMD患眼给予VEGF TRAP剂量分组玻璃体腔内注射，6wk后，患者的最佳矫正视力平均提高4.43个字母，最高剂量组提高13.5个，OCT显示平均中心视网膜厚度下降104.5μm，荧光造影结果显示高剂量组的CNV荧光渗漏的范围明显减少。评估眼内注射VEGF Trap疗效三期临床试验正在进行中。

2.5 RNA干扰类药物

RNA干扰（RNAi）也称转录后基因沉默作用，它促使细胞内特定蛋白质的信使RNA(mRNA)前体降解，从而阻断该蛋白质的生物合成。