原发性胆囊癌的诊疗进展周信远，王 琛（兰州大学第二临床医学院，甘肃 兰州 730030） 关键词： 胆囊癌；PET/CT；基因诊疗；重离子治疗；靶向治疗中图分类号：R 735.8 文献标识码：A胆囊癌是常见的胆管系统肿瘤，约占消化系统肿瘤的3%-5%[1] 。

胆囊癌起病隐匿,临床症状无特异性,所以大部分病人发现胆囊癌时已是典型进展期表现 。

早期诊断率只有19.1% ,国内早期报告胆囊癌在术前能做出诊断的不足30%[2]。

如何提高胆囊癌早期诊断率、手术切除率及5年生存率，成为了当今外科有待探索的一个难题。

1 胆囊癌的发病趋势1777年,STOLL首先报道了尸检发现的3例胆囊癌。

国内自1941年首次报道原发性胆囊癌以来,在我国每年新增确诊病例逐渐增多。

近些年的调查显示[3] , 我国大部分地区发病率呈递增趋势,尤以陕西、河南两省较高。

2011年最新的美国癌症统计数据[4]，胆囊癌在发达国家男性发病率在2.4%，女性在2.1%。

不同国家原发性胆囊癌的发病趋势是不同的，近几十年来美国、加拿大、德国、澳大利亚和以色列的发病率呈下降趋势[5]。

胆囊癌的发生随年龄的增加而增加,高峰年龄在60岁以上,女性高于男性。

2 胆囊癌的诊断进展2.1 早期诊断早期胆囊癌没有特异性的临床表现, 常与胆囊结石、胆囊炎症状相似, 表现为右上腹隐痛不适、食欲不振、恶心等,当出现右上腹肿块、黄疸时多已进入晚期。

一般认为NevinI 或II期的病例属于早期胆囊癌，目前对于原发性胆囊癌发病的高危因素已基本达成了共识,高危因素:1 50岁以上的女性胆囊结石患者；2胆结石病程>5年或直径>2cm；3 B 超提示胆囊壁有局限性增厚或萎缩；4 胆囊颈部嵌顿结石；5 瓷器样胆囊；6合并有胆囊息肉样病变或胆囊腺肌症；7 既往行胆囊造瘘术；8 胆胰管连接异常。

临床上见到以上高危因素患者时，应该注意对胆囊癌的筛查，以提高对胆囊癌的早期诊断率。

2.2 影像学诊断2.2.1超声 超声是胆囊癌的首选检查方法, 对胆囊癌的诊断符合率为70% - 82% ,但对早期胆囊癌仅为23%[6] 。

自20世纪80年代后,出现的现代超声检查手段,如彩色多普勒血流显像(CDFI)、三维超声、内镜超声(EUS)、实时超声造影(CEUS)等,弥补了传统超声一定的不足,明显提高了早期原发性胆囊癌的检出率,降低了误诊率。

EUS对早期胆囊癌的显示效果及鉴别能力均要明显优于传统US,并优于CT和MRI。

2.2.2CT CT进行增强对比和薄层扫描,是胆囊癌的主要诊断方法之一。

CT对胆囊癌的总体确诊率高于超声,结合增强扫描或动态扫描更适于定性诊断以及了解病变与周围脏器的关系,有利于手术方案的制订[7] 。

2.2.3磁共振成像(MRI) 近年出现的磁共振胰胆管成像(MRCP),胆汁和胰液作为天然的对比剂,使得磁共振成像在胆道胰管检查中具有独特的优势。

在胆胰管梗阻时有很高价值,但对无胆道梗阻的早期胆囊癌效果仍不如超声检查。

2.2.4 PET/CT 作为现代影像诊断的最高档仪器，有助于胆囊癌的定位、定性及分期。

文献报道近100％胆囊癌疑似患者，PET/CT均明确诊断。

其中40%病例临床分期升高，避免了不必要的手术治疗，充分显示了PET/CT在胆囊癌临床分期中有不可替代的作用。

PETROWSKY[8]对61例胆管恶性肿瘤进行了PET/CT与增强CT的对比研究，认为在局部淋巴结转移方面，PET/CT明显优于增强CT，其改变了17%的常规影像学检查确认的治疗方式。

2.3 分子生物学诊断2.3.1肿瘤标志物诊断 目前尚未发现对胆囊癌有特异性的肿瘤标志物,故肿瘤标志物检测只能作为诊断胆囊癌的参考指标。

胆囊癌肿瘤标志物如CEA、CA19-9、CA50 和CA125在胆囊癌早期诊断、预后监测等方面有重要意义,可作为胆囊癌早期诊断的一项辅助指标。

检测胆汁中的肿瘤标志物比血液更为敏感, 联合检测能显著提高术前诊断率 [9] 。

2.3.2基因诊断 目前,研究的较多的与胆囊癌有关的癌基因有ras、src、Skp2、survivin基因等, 抑癌基因有p53、p16、nm23H、PTEN、p27、Rb 基因等。

nm23H通过其表达产物nm23H蛋白/核苷二磷酸激酶(NDPK),为细胞提供核苷三磷酸, 通过为G蛋白提供GTP或磷酸化丝氨酸残基参与细胞的信号传递,从而达到抑制肿瘤转移的目的。

YANG等[10]应用免疫组化方法对47例原发性胆囊癌的研究显示,I、II 期原发性胆囊癌的nm23H蛋白表达阳性率明显高于III、IV 期( 分别为65.22% 和29.17%,P=0.013),因此,检测nm23H 对于胆囊癌早期诊断有重要价值。

LI等[11]对62例原发性胆囊癌Skp2基因的研究显示,在32例(52%) 胆囊癌中Skp2基因呈高表达, 其表达水平明显高于正常胆囊黏膜组织,而且该基因在肿瘤II- IV 期的表达水平显著高于I期(P=0.003)。

有研究证实,对血清中某些抑癌基因的甲基化检测对胆囊癌的早期诊断可能有潜在的价值。

寻找更加敏感、特异的血清或胆汁肿瘤标志物, 从中发现对胆囊癌早期诊断有特异性的标记物 [12]。

UCHIDA等[13]通过半数内镜下经乳头导管插入胆囊(ETCG) 的方法采集了胆囊胆汁,证实联合使用胆囊胆汁的细胞学及人端粒末端转移酶反转录酶(hTERT) mRNA 分析有助于术前诊断胆囊癌,它可能增加胆囊病变的诊断准确性。

2.4 细胞学检查进行细胞学检查的途径有：ERCP下取胆汁、B超引导下行胆囊穿刺、经皮肝穿刺胆道取胆汁。

其中，ERCP是最符合正常生理的胆囊内胆汁采取法，但需要指出细胞学检查单有时阳性率不高。

据报道胆囊癌胆道胆汁中CA19- 9的检测率较血清高,可达80%-85% ,说明其更有利于胆囊癌的早期诊断[14]。

2.5 腹腔镜检查收稿日期：2012-04-10综 述・ ・术中检查随着现代外科技术的不断进步，特别是腹腔镜的广泛运用和胆囊切除术的广泛开展，越来越多的胆囊癌在手术中被意外发现。

对于术中切除的胆囊应触摸其有无局限性增厚、硬结和肿块，并常规剖开检查，对可疑病灶应行冰冻切片检查，以期术中能早期发现胆囊癌。

3 胆囊癌的治疗进展3.1手术治疗 目前手术治疗仍然是可能治愈原发性胆囊癌的唯一方法,但仅有20 %-30 %的患者能够得到根治性切除。

手术的疗效主要取决于肿瘤的生物学特性和分期,同时也与手术方式有关。

3.2化疗和放疗 胆囊癌化疗效果较差。

至今仍没有确实有效的化疗方案。

目前较多介绍的仍为使用氟脲嘧啶(5-FU)；阿霉素(ADM)和丝裂霉素(MMC)等消化道肿瘤的常用药物联合治疗，但总体疗效均不理想。

PIGNOCHINO[15]等采用吉西他滨和顺铂联合治疗胆囊癌，生存期明显延长。

在放疗方面，三维适形放射治疗（3D-CRT）和逆向调强放疗或适型调强放疗（IMRT）技术的发展对肿瘤治疗效果有所提高。

近年来重离子加速器治疗肿瘤，效果非常明显，成为全球热点。

中国科学院（兰州）近代物理研究所已于2009年3月31开展深层肿瘤治疗临床实验，于4月13日完成第一批病人治疗。

3.3基因治疗3.3.1 生长抑素全志伟等[16]对体外胆囊癌的研究中发现，运用阶梯浓度的生长抑素，胆囊癌细胞存在着浓度依赖现象，在其作用下，肿瘤的凋亡率增加，提示生长抑素对胆囊癌生长有抑制作用。

3.3.2G207是单纯疱疹病毒变种类型可以复制的一种肿瘤细胞溶解酶。

NAKANO等[17]应用G207治疗胆囊癌，体外发现，胆囊癌细胞复合转染0.25-2.5的G207，72h后均被杀灭。

在G207的抗肿瘤作用中,T淋巴细胞介导的免疫反应在局部和全身都发挥作用。

3.3.3 AxdAdB-3是一种剔除了E1A、E1B两种基因的腺病毒。

Fukuda 等进一步研究了一种同时有E1B基因缺失和E1A基因变异的腺病毒，命名为AxdAdB-3，其对正常细胞的安全性更好。

AxdAdB-3的研究显示，可以有效抑制胆囊癌细胞的生长，明显延长生存时间[18]，为基因治疗胆囊癌提供了一条有效的途径。

3.3.4靶向治疗3.3.4.1 胆囊癌对化疗不是很敏感，有研究试图解释肿瘤耐药的机理，P-糖蛋白由mdr-1基因编码，是一种ATP依赖的转移泵，可通过主动转运方式将化疗药物从肿瘤细胞胞内转移到胞外，从而降低肿瘤细胞内化疗药物的浓度，影响药物疗效同时也增加化疗的不良反应。

通过对胆囊癌mdr-1基因的检测来了解胆囊癌的耐药程度，同时P-gp作为一个重要的逆转肿瘤耐药的分子“靶点”，也使靶向治疗成为可能［19］。

3.3.4.2 遥控微载体定向给药，将药物准确地递送到癌变细胞而周围健康组织则免受药物的毒副作用，这种理想给药方式将不再是肿瘤学家大脑中的梦想，而是可以翘足以待的现实。

3.3.4.3 刘新垣院士研究的肿瘤的“靶向基因-病毒治疗”（Cancer Targeting Gene-Viro-Therapy）策略的最新研究成果对肿瘤靶向治疗起到重要意义。

研究生物分子在该过程中的作用和作用的机制，寻找与胆囊癌对应的特异性的“靶点”分子，成为胆囊癌靶向治疗的前提和基础[20]。

4 展望综上所述，胆囊癌的早期诊断困难，恶性程度高，根治机率少，要改善预后，提高根治切除率，必须努力提高其早期诊断率，加强对胆囊癌的警惕性，作好胆囊癌高危人群的预防，现阶段根治性切除术是唯一有望治愈的方法，术前、术后的辅助治疗有助于提高患者的生存率。

随着分子生物学的发展，我们希望在基因诊断和治疗以及分子靶向治疗上继续研究并有所突破。

参 考 文 献[1] YOSHIMITSU K, HONDA H , SHINOZA KI K. Helical CT oft he local spread of carcinoma of t he gallbladder : evaluation according to t he TNM system in patient s who underwent surgical resection [J] . A J R , 2002,179 :423-428.[2] 黄洁夫.有关胆囊癌的若干问题[J].中国实用外科杂志,1997,17(9):517-519.[3] 石景森.我国胆囊癌的发病情况及外科处理[J].肝胆胰外科杂志,1999,11 (1) : 51.[4] Ahmedin Jemal,DVM,Freddie Bray,et al.Global Cancer Statistics [J].CA CANCER J CLIN,2011,61: 69–90.[5] Ji J, Hemminki K. Variation in the risk for liver and gallbladdercancers in socioeconomic and occupational groups in Sweden with etiological implications[J].Int Arch Occup Environ Health,2005,78(8):641- 649.[6] Pan dey M,Sood BP,Shukl a RC, et al. Carcinoma of thegallbladder: role of sonography in diagnosis and staging [J].J Clin Ultrasound,2000,28(5):227-232.[7] 禄韶英,石景森,王燕,等.双期螺旋CT判定胆囊癌可切除性的意义[J].中华肝胆外科杂志,2006,12(4):278-288.[8] P etrowsky H, Wildbrett P, Husarik D.B,et al. Impact of intergratedpositron emission tomography and compurted tomography on staging and management of gallbladder cancer and cholangiocarcinoma[J].J Hepatol, 2006,45(1):43-50.[9] 秦兴雷, 王作仁,强永乾,等.影像学及CA199、CEA 测定在肝外胆管癌诊断中的价值[J] .中国实用外科杂志, 2005,25( 2):94-96.[10] Yang YQ, Wu L, Chen JX, et al . Relat ions hip betw een nm23H 1gen et ic inst abilit y and cl inical path ol ogi cal characteristics in Chin ese digest ive syst em cancer patients [J] .World J Gastroenterol ,2008,14(36) : 5549-5556.[11] Li SH,Li CF, Sung MT , et al . Skp2 is an independent prognosticator of gallbladder carcinoma among p27(Kip1)interacting cell cycle regulat ors: an immunohistochemical study of 62 cases by tissue microarray [J] . Mod Pathol, 2007,20(4) :497-507.[12] Kohya N, Koga Y, Kit ajima Y, et al . Aberrant promoter hypermethylat ion in b iliar y t ract carcinoma [J] . J H epat obiliary Pan creat S urg, 2006,13(4):296-305.[13] U c h i d a N,T s u t s u i K,E z a k i I,e t a l.1A m J G a s troenterol,2003,98:2415-2419.（下转第188页）4.2.2脑瘫、偏瘫患者因脑瘫、偏瘫等引起的爪形手畸形，以及先天性拇指屈曲内收畸形、先天性指屈曲等，可安装静态的腕手固定矫形器进行矫正。