乳腺癌肝转移机制研究进展 李博 综述 陈雪松 审校 【摘要】 肝脏是乳腺癌常见的转移部位。乳腺癌肝转移的过程包括多个步骤，涉及乳腺癌细胞和肝脏微环境中等多种因素。在本文中,我们综述了与乳腺癌肝转移相关的分子（包括连接蛋白类、蛋白激酶类、miRNAs）、信号传导通路（包括CXCL12-CXCR4轴、Wnt/β-catenin信号通路、AF1q / TCF7 / CD44调节轴、层黏连蛋白受体/ Akt / ERK信号通路、 瘦素/ERK/IL-8信号通路）以及肝脏微环境中的影响因素（包括缺氧诱导因子、肿瘤相关成纤维细胞、脂肪基质干细胞、金属蛋白酶、选择性配体、炎性细胞免疫浸润)。 【关键词】 乳腺癌；肝转移；微环境 【中文分类号】R737.9 【文献标识码】A
Mechanisms involved in breast cancer liver metastasis LI Bo, CHEN Xuesong, Department of breast Oncology, Tumor Hospital Affiliated to Harbin Medical University ,Harbin 150000，China 【Abstract】 Liver is the common metastatic site of breast cancer. The process of liver metastasis consists of multiple steps and involves various factors from breast cancer cells and the liver micro-environment. In this review, we reviewed the molecular(Including the connection of proteins, protein kinases, miRNAs),signal transduction pathways (Including CXCL12-CXCR4 axis, Wnt/beta -catenin signaling pathway, AF1q / TCF7 / CD44 regulatory axis, laminin receptor/Akt / ERK signaling pathway, leptin / ERK / IL-8 signaling pathway) and the Influencing factors(Including hypoxia inducible factors, tumor-associated fibroblasts, adipose tissue matrix stem
网络出版时间：2017-01-16 14:20:34网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/23.1212.R.20170116.1420.020.html 基金项目：国家自然科学基金（81573001）; 黑龙江省科技厅项目（LC201438） 作者单位：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺内科（哈尔滨 150081） 作者简介：李博,男, (1990-),硕士研究生,从事乳腺肿瘤的研究。 通讯作者：陈雪松，E-mail:cxs1978@163.com
cells, metalloproteinases, selective ligands, inflammatory cell infiltration) associated with the liver micro-environment in breast cancer. 【Key words】 Breast cancer；Liver metastasis；Micro-environment
乳腺癌是发展中国家女性患者癌症相关性死亡主要的原因[1]。大约有三分之一的乳腺癌患者伴有远处脏器转移，肝脏是乳腺癌继肺、骨之后第3常见的远处转移部位。乳腺癌肝转移的相关影响因素包括[2]：炎性因子；趋化因子及其受体；细胞黏附分子；紧密连接蛋白；与肝微环境相关因素。 然而，乳腺癌肝转移的机制是相当复杂的，我们将对乳腺癌肝转移的相关影响因素及机制做一综述。 1 影响乳腺癌肝转移的相关分子 1.1 连接蛋白类与乳腺癌肝转移 紧密连接蛋白Claudin-2与乳腺癌肝转移的关系密切。Claudin-2在乳腺癌中是一个独立的负性预后因子并且提示早期肝转移[3]。T-abariès等[4]研究表明，淋巴细胞可调节Claudin-2表达并可成为乳腺癌肝转移的治疗靶点[5]，Claudin-2主要经衔接整合蛋白复合体介导引起乳腺癌肝转移[4，6]。使用pan SFK抑制剂抑制Src家族激酶（Src Family Kinase，SFK）信号通路可以促进乳腺癌细胞中Claudin-2表达，增强乳腺癌肝转移[4]。然而，个别SFK的抑制会下调Claudin-2的表达，例如，Lyn选择性激酶抑制剂，巴非替尼（INNO-4 06），通过降低Claudin-2表达抑制乳腺癌肝转移。 此外，跨膜接头蛋白DAP12参与乳腺癌肝转移过程。跨膜接头蛋白DAP12信号转导激活的受体包括：人类信号调节蛋白、DAP12相关凝集素、髓样细胞表达的触发受体、自然杀伤细胞、粒细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞 。Shabo等[7]通过研究乳腺癌细胞中DAP12的表达与其他巨噬细胞和疾病进展之间的关系发现，DAP12高表达的乳腺癌患者预后差，具有较高的肝、骨转移复发率以及较短生存期。因此，在乳腺癌细胞中巨噬细胞促进转移过程，DAP12高表达可能促进肝脏转移。 肿瘤相关成纤维蛋白在乳腺癌不同转移部位具有差异性。Kim[8]
等通过观察肝转移灶中肿瘤相关成纤维蛋白表达谱发现，在细胞外基质中，S100钙结合蛋白A4(S100 calcium binding protein A4,S100A4)和血小板源性生长因子受体α多肽（platelet—derived growth factor receptor alpha，PDGFRα）的表达显著降低；然而，在纤维间质中，S100A4蛋白，PDGFRα，和PDGFRβ的表达明显升高。我们推测，肿瘤相关成纤维蛋白参与肝脏微环境改变，影响乳腺癌肝转移。 1.2 蛋白激酶类与乳腺癌肝转移 肿瘤细胞迁移是肿瘤细胞的传播和转移的一个关键过程。 van Roosmalen等[9]通过siRNA筛选近1500个基因编码激酶/磷酸酶和黏附迁移相关蛋白，发现有8种与乳腺癌患者转移生存率相关的蛋白，其中整合素β3结合蛋白（ITGB3BP），蛋白激酶MAP3K8，中心 体相关激酶（NEK2），和SHC-转化蛋白1（SHC1）是最具有预测性的。剪切因子激酶丝氨酸-精氨酸蛋白激酶（Serine Arginine Protein Kinase-1，SRPK1)与乳腺癌预后相关，在乳腺肿瘤转移的2个独立的小鼠模型中，SRPK1基因敲除抑制乳腺癌转移至远处器官，包括肺、肝、脾。因此，SRPK1有可能作为药物靶点限制乳腺癌转移。 原发性乳腺癌细胞具有广泛的代谢异质性，这取决于他们的转移部位[10]。肝转移性乳腺癌细胞与骨或肺转移细胞相比，表现出独特的代谢程序，其特征是由葡萄糖衍生的丙酮酸转化为乳酸，并随之减少在线粒体中的代谢。较正常细胞相比，在肝转移细胞中HIF-1的表达上调,导致丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenasekinase-I,PDK1)的活性增加。通过下调HIF-1α可逆转肝转移细胞糖酵解，抑制PDK1活性可抑制肝转移细胞增殖活动。总之，PDK1是乳腺癌转移的一个关键的调节者。 在肿瘤侵袭和转移的过程中，肿瘤细胞可以形成具有侵袭特性的伪足，通过产生和释放基质金属蛋白酶（matrix metalloproteina-se,MMPs）降解基底膜及细胞外基质。Endres[11]等在MDA-MB-231乳腺癌细胞中发现，当肌动蛋白支架蛋白（ LIM and SH3 domain protein，LASP1）降低时会使MMP-1、MMP-3、MMP-9下调表达。在荧光素酶试验中，当LASP1敲除后转录因子活化蛋白-1（activatorp-rotein，AP-1）转录活性降低。因此，LASP1可能通过调节AP-1的表达影响MMP的转录和分泌，使肝细胞外基质合成与降解失衡，从而改变了肝脏微环境，促进肿瘤细胞的侵袭与转移。 1.3 miRNAs与乳腺癌肝转移 微小非编码RNA（miRNAs）在乳腺癌的发生发展中起着十分重要的作用。其中，miR-23a,miR-24-2和miR-27a基因组在伴有淋巴结转移的乳腺癌患者中相较于无淋巴结转移的乳腺癌患者或乳腺正常组织表达更高[12]。 miR-23a, miR-24-2和miR-27a基因组通过活化Sprouty2（SPRY2），激活p44/42 MAPK促进乳腺癌细胞的迁移、侵袭和肝转移。表皮生长因子诱导转录因子c-Myc表达，从而促进mi-R-23a,miR-24-2和miR-27a的成熟表达，随后抑制Sprouty2（SPRY2）表达，激活p44/42 MAPK促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭。因此，可以对miR-23a,miR-24-2和miR-27a基因组进行基因检测，为乳腺癌的诊断或治疗提供帮助。 2 影响乳腺癌肝转移的相关信号传导通路 2.1 CXCL12-CXCR4轴 CXCR4及其配体CXCL12可促进细胞增殖与肿瘤侵袭。肿瘤细胞中CXCR4以及肿瘤转移靶器官（肺、肝、骨）中配体CXCL12的高水平表达，使肿瘤细胞通过CXCL12-CXCR4轴定向迁移到靶器官[13,14]。Sun等[15]在表达CXCR4的MDA-MB-231细胞中成功转染CXCL12，研究发现细胞增殖能力减弱，侵袭能力和凋亡均增加，进一步说明CXCL12-CXCR4轴与乳腺癌转移密切相关。 2.2 Wnt/β-catenin信号通路 β-catenin是Wnt信号通路中的关键蛋白，Wnt信号通路通过激活β-catenin，最终导致Snail表达上调和E-cadherin表达下调，