哈尔滨医药２０１１年第３ｌ卷第４期　・综述・　仅一突触核蛋白与帕金森病　卢　芳，周世慧，董杨，范振群，刘树民（通讯作者）　（黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨１５００４０）　・２９３・　摘要ＩＸ一突触核蛋白（ＩＸ—ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ，０【一Ｓｙｎ）是一种中枢神经系统突触前表达的可溶性蛋白质，与帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）的发生发展密切相关。ＩＸ一突触核蛋白在各种因素的影响下异常表达和聚集，这一过程产生的氧化应激等生化　反应和寡聚体中间构象等均在帕金森的发病过程中起重要作用。本文综述了近年的研究进展以探讨ＩＸ一突触核蛋白在帕金　森发病中的可能机制。　关键词　一突触核蛋白；帕金森病；机制　［中图分类号］　Ｒ７４１　［文献标识码］　Ａ　文章编码：１００１—８１３１（２０１１）０４—０２９３—０３　０【一ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ　ａｎｄ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ　Ｄｉｓｅａｓｅ　学科分类代码：３２０．５４　ＬＵ　Ｆａｎｇ，ＺＨＯＵ　Ｓｈｉｈｕｉ，ＤＯＮＧ　Ｙａｎｇ，ＦＡＮ　Ｚｈｅｎｑｕｎ，ＬＩＵ　Ｓｈｕｍｉｎ（Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　Ａｕｔｈｏｒ）　（Ｈｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈａｒｂｉｎ　１５００４０，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ　ＩＸ—ｓｙｎｕｅｌｅｉｎ（ＩＸ—ｓｙｎ）ｉｓ　ａ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｒｅｓｙｎａｐｆｉｃａｌｌｙ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ，ａｎｄ　ｈａｓ　ａ　ｃｌｏｓｅ　ｒｅｌａ－　ｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ　ｄｉｓｅａｓｅｆ　ＰＤ）．ＩＸ—Ｓｙｎ　ｍａｙ　ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ　ｅｘｐｒｅｓｓ　ｏｒ　ａｇｇｒｅｇａｔｅ　ｗｈｅｎ　ｉｔ　ｉｓ　ａｆｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｆａｃｔｏｒｓ．Ｉｎ　ｔｈｅｓｅ　ｂｉｏ－　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ｍａｎｙ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｓｕｃｈ　ａｓ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ。ｐｌａｙ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏ－　ｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ＰＤ．Ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ　ｒｅｃｅｎｔ　ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ　ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｍｅｅｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　—ｓｙｎ　ｉｎ　ＰＤ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　ａ—ｓｙｎｕｅｌｅｉｎ：Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ　ｄｉｓｅａｓｅ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　基金项目：国家自然科学基金面上项目（８１０７３０１９）；高等学校博士学科点专项科研基金（２０１０２３２７１１０００４）　患者确诊为急性淋巴细胞性Ｌ２型白血病后，患者无法接受，　不吃、不喝、不说话，目光呆滞。我们在做护理时总是面带微　笑，非常细心的帮助整理床被及凌乱的书籍，找她感兴趣的　话题与她交谈，并把她转到家化病房，那里有客厅、有病房、　有电视又与普通病人相对隔离。便于护理临终病人，也便于　家属的探视。我们针对病人的心理状态，用自己的言语、表　情、行为去影响或改变病人的感受和认识，减轻她的痛苦。　帮助其建立最佳的心理状态以利于治疗的顺利进行。护理　人员要真正理解临终病人的心理，以真挚、慈爱、亲切的态度　和语言对待之。要宽容大度，满足她合理的要求，使她始终　得到精神上的安抚。我们把患者转到家化病房，是让她不觉　得生活角色的改变　心理上感到像是在家一样的温暖与和　谐，因为病人神志清楚，所以护理人员应格外注意尊重她”』。　２．２中期的身心护理：掌握患者心理发展的规律，有针对性　地实施心理护理。病情确诊后，化疗药物的应用，使患者产　生严重的不适感，出现恶心，频繁地呕吐现象。此时我们及　时调整化疗的滴速及间隔时间，提前应用保护胃黏膜、解痉　止吐药。及时清理污染的被服，协助病人漱口、清洗面部，保　持洁净、干燥、整齐。随着化疗药物的应用，患者头发脱落，　我们及时给患者清理掉下来的长发，戴上漂亮的帽子，增加　病人的舒适感。手拉手的跟她交谈，谈她的学生，谈她的孩　子，谈她所有值得自豪的感兴趣的事。观察掌握患者疼痛的　规律，按时应用强效止痛药，尽量减轻患者的痛苦，增强她活　下去的勇气，打断因痛苦不堪而轻身的念头，提高患者的生　存质量，减少不良刺激。我们的一切操作力求轻柔，态度和　谐，语言温柔，病室随时保持空气清新。化疗后因粒细胞缺　乏要做好保护性隔离，防止外源性感染，所以，每日按时做好　病室内空气消毒，进出人员要穿隔离服，不把病菌带入病房。　患者深深地关心着亲人的利益，此时，病人家属的言行直接　影响到临终病人是否愿意治疗，是否还有活下去的勇气。因　此，我们及时做好家属的思想工作，帮助家属尽快度过悲伤　期，振作起来配合医护人员护理好患者，指导家属与病人沟　通，解除病人的思想顾虑　Ｊ。　２．３晚期的身心护理：在患者生命的晚期，我们做到细心观　察病人的心理变化，帮助病人安然度过死亡期。病情进一步　恶化，患者消瘦如柴、面色苍白、精神萎糜、表情淡漠、痛苦病　容，但意识清楚。帮助患者解决后顾之忧，让她安心地度过　了生命的最后一刻后安详地闭上双眼。　２．４临终病人生命结束后做好尸体料理。我们全体护士始　终保持尊重死者的态度，迅速拔去输液针头，撤去各种仪器、　插管、尸体四肢放平，摆于生理性下垂位置。用药棉堵塞尸　体孔道流出的分泌物，清洁面部、梳头等，协助家属、工人把　尸体搬离病房。　２．５准确预测生存期对指导治疗和护理决策，改善患者１１５　终质量，促进临终关怀发展具有重要的作用。白血病患者社　会支持程度与生活质量呈正相关。　澹妄是病人死亡过程中最常见的症状，在疾病的终末阶　段可能是不可逆的过程，治疗和护理主要集中于控制症状和　为病人提供舒适的服务，使病人无痛而平静地离开人世　。　护理临终病人的过程也是作为护士战胜自我的过程，白血病　病人从住院确诊到死亡，让我们眼睁睁地看着一个生命在你　眼前一点一点地被病魔吞噬掉，自己做为医护工作者却束手　无策。所以护理这类病人对医护人员来说，也是一种痛苦的　经历。看到临终病人痛苦的呻吟，家属悲伤的表情，医护人　员难免受到各种相应的打击，所以在护理临终病人时，护士　应克服心理上的误区，以尽善尽美的护理，让临终病人带着　人间美好的回忆走完人生。　综上所述，笔者体会到临终关怀是对那些毫无康复希望　的绝症晚期患者和重危病人，用科学的心理疏导方法，高超　的临床护理技术，以及姑息、支持疗法，最大限度地减轻临终　患者的心理和躯体的痛苦，帮助他们在人生旅途的最后阶　段，在充满人性温暖的气氛中充实地、安详地、尊严地离开人　间，使死者死而无憾，生者问心无愧。　参考文献　［１］周英，张晋，关念红，等．急性白血病患者生存质量的研究［Ｊ］．　中国行为医学科学，２００３，１２（４）：４１２．　［２］　管键．恶性血液病患者社会支持状况的研究［Ｊ］．健康心理学　杂志，２００３，１１（１）：２２—２３．　［３］　刘淑媛，陈永强．危重症护理专业规范化培训教程［Ｍ］．北京：　人民军医出版社。２００５：２５—３Ｏ．　收稿日期：

２０１１—０２—２４　・２９４・　帕金森病，又称震颤麻痹，是一种多发生于老年人的神　经系统退行性疾病，临床上表现为静止性震颤、运动迟缓、肌　强直和姿势步态异常等运动障碍，其典型病理特征为黑质多　巴胺能神经元变性缺失和神经元包浆内嗜酸性包涵体路易　小体（Ｌｅｗｙｂｏｄｙ，ＬＢ）的形成。ＬＢ是ＰＤ的诊断特征，Ｏｌ—Ｓｙｎ　则是ＬＢ的主要结构成分。虽然目前对于ｏｔ—Ｓｙｎ与帕金森　的关系尚未完全清楚，但　—Ｓｙｎ的聚集无疑与ＬＢ的形成　和多巴胺能神经元的死亡，乃至ＰＤ的发生有密切的关系。　本文就ａ—Ｓｙｎ的聚集以及在ＰＤ发病中的可能机制做一阐　述。　１　—Ｓｙｎ的结构与功能　突触核蛋白参与构成了多种神经系统变性疾病胞质包　涵体的成分。人类的突触核蛋白有三种结构类型：ａ—Ｓｙｎ、　１３一Ｓｙｎ和　一Ｓｙｎ，其中Ｏｒ．一Ｓｙｎ是在正常人脑组织中广泛存　在的一种可溶性蛋白，并且与神经系统变性疾病有关。　ａ—Ｓｙｎ是位于４号染色体的ＳＮＣＡ基因编码的一个小　分子蛋白质，分子量１９　ｋＤａ，由１４０个氨基酸组成，中间含有　一个两性结构域，属于天然非折叠蛋白质，在正常生理条件　下处于随机螺旋的伸展状态　Ｊ。　—Ｓｙｎ的正常功能尚不清楚，推测与突触可塑性和多　巴胺能神经递质传递有关。在生理条件下，Ｏｔ—Ｓｙｎ可以维　护突触的功能，并且可以参与调节多巴胺的生物合成　Ｊ。同　时还有对细胞的保护功能，如帮助细胞对抗热应激和氧化应　激损伤，对抗异常蛋白聚集并促进其降解等。在有外界损伤　的条件下，Ｏｔ—Ｓｙｎ则通过聚集来抵抗损伤，随着其不断聚　集，线粒体出现损伤，超出了细胞所能承受的范围，加之异常　蛋白不能被及时清除，于是反而出现加速细胞死亡的作　用　。　２俚一Ｓｙｎ在ＰＤ发病机制中的作用Ｄ２　２．１　Ｏｔ—Ｓｙｎ的聚集参与路易小体的形成　—Ｓｙｎ在正常生理状态下并没有细胞毒性，环境或基　因的改变极易引起ａ—Ｓｙｎ发生错误折叠，出现寡聚体，纤维　性蛋白质逐渐增多，继而路易小体出现，最终多巴胺能神经　细胞程序性死亡使患者出现ＰＤ症状。　２．１．１影响聚集的因素：影响Ｏｒ．一Ｓｙｎ聚集的因素有很多，　主要包括以下几方面：①自我聚集。在体外聚集实验中发　现，溶液温度的改变和ｐＨ值的变化等物理因素，一些环境　毒素如鱼藤酮、百草枯等杀虫剂、铁、锌、铝等金属离子和一　些重金属离子都会影响　—Ｓｙｎ的聚集。②基因突变。基因　突变形成突变体或多倍体可以导致蛋白的超表达并可导致　蛋白异常折叠和聚集。③翻译后修饰错误。ａ—Ｓｙｎ的翻译　后修饰包括磷酸化、糖化、硝基化及泛索化等均可加速其形　成寡聚体。此外，蛋白酶体系统的介导、细胞色素ｃ、与　—　Ｓｙｎ相关的蛋白等均会影响Ｏｒ．一Ｓｙｎ的聚集。　２．１．２　ｆｔ．一Ｓｙｎ发生聚集的可能过程：Ｏｒ．一Ｓｙｎ的体内聚集的　过程中，首先寡联体化成为可溶性原纤维，之后形成ｐ一淀　粉样纤维丝组成的不溶性的纤维，然后再聚集成不溶性的纤　维结构和包涵体，最终形成路易小体　Ｊ。在体外的聚集实验　则经历３个阶段：首先是延迟相，可溶性的中间体寡聚物逐　渐形成，溶液呈过饱和状态但尚未出现不溶性的聚集物；之　后进入快速聚集期，此时寡聚物形成到一定程度，　一Ｓｙｎ出　现聚集，并且集聚迅速增加；最后进入稳定期，即聚集物与单　体达到平衡状态。　２．２　０【一Ｓｙｎ与突触囊泡功能障碍：Ｃｔ—Ｓｙｎ在哺乳动物和人　类的脑内主要存在于神经元突触前终端，其易与含有磷脂酸　哈尔滨医药２０１１年第３１卷第４期　的小囊泡结合，因此推测其可以调节递质的释放　Ｊ。突触囊　泡再循环是中枢神经系统突触的重要特征，磷脂酶Ｄ２　（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＤ２，ＰＬＩ）２）可以调节质膜和质膜附近的突触囊　泡再循环，ＰＬＩＹ２的活性产物还可以调节囊泡的形成，而ｄ—　Ｓｙｎ可以选择性的抑制ＰＬＤ２活性，因此推测　—Ｓｙｎ可以调　节突触前终末的囊泡形成。　Ｏｔ—Ｓｙｎ初原纤维结构与许多能形成膜孔状结构的蛋白　毒素类似，可以引起泡膜的瞬时通透性改变及膜内包含物的　外渗或破坏胞内离子的平衡　。另外　—Ｓｙｎ过量表达在　胞内形成的聚积体会引起高尔基体结构的破坏，阻断囊泡从　内质网到高尔基体的运输。因此，可以推测　—Ｓｙｎ寡聚体　的聚积可以影响突触小泡的循环和小泡膜的通透性，从而影　响突触囊泡的完整性和胞内多巴胺水平，最终导致多巴胺神　经元的死亡及ＰＤ的发生川。　２．３　ｆｔ．一Ｓｙｎ与氧化应激损伤：ＰＤ的发病机理是选择性的　多巴胺能神经元损伤，其部分原因可能是细胞内多巴胺或者　类似多巴胺的分子或者由多巴胺转运体（ＤＡＴ）转运的神经　毒素在细胞内的过度积累而产生氧化应激所引起的。而Ｏｒ．　一Ｓｙｎ的聚集可能和氧化反应有关。黑质纹状体部位的多　巴胺代谢时会产生活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）和其　他的化学活性物质如过氧亚硝酸盐等。ＲＯＳ能引起多巴胺　神经元的死亡，也能对０【一Ｓｙｎ进行硝化修饰。亚硝酸化的　—Ｓｙｎ不仅可以促进寡聚体的形成，而且对形成的多聚体　有稳定作用。研究发现在ＰＤ患者脑内黑质区脂质过氧化　物和ＤＮＡ氧化损伤的标记物水平明显增强，并且体外实验　也表明细胞暴露于氧化应激的环境中可以促使胞浆内的　一Ｓｙｎ的聚集。由此可以推测氧化修饰是启动或促进ｄ—　Ｓｙｎ错误折叠、聚集的重要因素。　２．４　一Ｓｙｎ与线粒体：ｃｔ—Ｓｙｎ的过表达可诱导线粒体功能　失常，降低蛋白酶体的活性，从而增加了线粒体对凋亡刺激　的敏感性。线粒体不仅是ＡＴＰ生成的主要场所，也是产生　ＲＯＳ的主要源泉。在生理的条件下，体内氧化系统和抗氧化　防御系统保持动态的平衡，少量的ＲＯＳ是机体维持自身稳　态所必须的。ＲＯＳ可以促进ｆｔ．一Ｓｙｎ的聚集，聚集后的仪一　Ｓｙｎ的清除需要泛素蛋白酶体系统消耗　ＡＴＰ从而形成了一　个恶性的循环。即由于ａ—Ｓｙｎ的聚集导致线粒体功能失　常，而引起ＡＴＰ生成减少和活性氧的生成增加，活性氧增多　会进一步促进　—Ｓｙｎ的聚集，ＡＴＰ的减少也使降解途径受　阻导致　—Ｓｙｎ聚集　Ｊ。聚集后的０【一Ｓｙｎ最终影响细胞的　存亡。　２．５　ｑ—Ｓｙｎ与泛素蛋白酶体系统：泛素一蛋白酶体系统　（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ—ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ　ｓｙｓｔｅｍ，ＵＰＳ）是真核细胞内的非溶酶　体降解途径。它可以降解细胞内突变的、错误折叠的有害蛋　白质。ＵＰＳ主要包含泛素（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ，Ｕｂ）、Ｅ３泛素连接酶　（ｐａｒｋｉｎ）和蛋白酶体等，可以选择性地降解细胞内的蛋白　质，起到调控蛋白质、维持细胞内环境稳定的作用。　—Ｓｙｎ　正是通过这一途径进行降解。蛋白酶体功能受损或者老龄、　氧化应激以及致病基因的突变等都易使蛋白错误折叠，一旦　异常蛋白产生过量并超过ＵＰＳ降解能力，就会产生聚集，而　这种聚集又会损害蛋白酶体的功能使未降解蛋白进一步聚　集，最终促进ＬＢ的形成　］。因此，毒性蛋白质被降解还对　形成包涵体，ＵＰＳ功能起着关键性作用。Ｏｒ．一Ｓｙｎｎ的聚集形　式能够与多种蛋白质相互作用，并可以调节多种细胞功能，　其中也包括选择性的与蛋白酶体相结合并降低其降解活性。　—

Ｓｙｎ功能异常的时候还能干扰泛素依赖的Ｏｔ—Ｓｙｎ相关