ａ－Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｐｒｏｂａｂｌｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ
Ｋａｎｇ・Ｙｏｎｇ，ＣＡＩ Ｚｅｎｇ—Ｌｉｎ，ＬＩＵ Ｃｈｕｎ—Ｆｅｎｇ Ｓｏｏｃｈｏｗ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｕｚｈｏｕ ２ １ ５００４，Ｃｈｉｎａ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｓｅｃｏｎｄ
６５ ｙｅａｒｓ ｏｌｄ ｈａｓ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｉｎ
ＰＤ．Ｗｈｉｌｅ
ｔｈｅ
ｍａｊｏｒｉｔｙ
ｏｆ ｔｈｅ
ｃａｓｅｓ
ａｐｐｅａｒ ｔｏ ｂｅ
ｃａｓｅｓ，ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ
ｃａｎ
ａｎ
ａｎｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ ｆａｓｈｉｏｎ．Ａｎ Ｉｔａｌｉａｎ ｆａｍｉｌｙ ｔｈａｔ
ａ
ａｌｌｏｗｅｄ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｓｕｃｈ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｏ ｂｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｃａｒｒｉｅｄ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ．Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙ，ａ ｓｅｃｏｎｄ ｉｎ
ａ
ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ａ５３Ｔ）ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ０ｃ－
ＰＤ—ｌｉｎｋｅｄ ａｕｔｏｓｏｍａｌ
ａ
ｄｏｍｉｎａｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎⅨ一ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ（Ａ３０Ｐ）ｗａｓ ｆｏｕｎｄ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｓｏｍａｌ
Ｇｅｒｍａｎ ｆａｍｉｌｙ；Ｔｈｅ Ｅ４６Ｋ ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｗａｓ ｆｏｕｎｄ ｉｎ
变性疾病称为ＡＳ病，其中包括帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ７Ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ），路易体痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ ＤＬＢ），多系统萎缩（ｍｕｌｔｉｐｌｅ
ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ，
之一是在神经元细胞内以超磷酸化的ｔａｕ蛋白为核心形
成的神经原纤维缠结。ｔａｕ蛋白在神经系统含量丰富，是
分为３类：ＡＳ，ｐ一突触核蛋白（ｐ—ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）和，突触核
蛋ｆｊ（Ｔ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）。突触核蛋白的氨基酸序列高度保守， 都有一个两性结构域，可以与脂质双层结合。ＡＳ和Ｂ一 突触核蛋白在神经组织中广泛表达，以新皮质、海马、嗅
变的ｔａｕ蛋白抑制了ｔａｕ蛋白手ＩＪＡＳ之间的相互作用ｕ１Ｉ。在
ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２，
乱了细胞内离子平衡状态，继而激活ｃａｓｐａｓｅ系统，导 致细胞死亡。 ＡＳ积聚和解聚过程 ＡＳ纤维形成的早期阶段经历了５￣９个中间产物脚Ｊ。 在积聚过程中，蛋白单体先后形成寡聚颗粒、短纤维和 长纤维，而当蛋白浓度降低时，蛋白纤维会自发地发生 解聚，这种解聚往往是从纤维的中间出现断裂开始。这 说明在长纤维的形成过程中，由于一些微观因素的影 响，导致纤维内部一些亚单位的结合并不是很牢固（纤维 内部的亚单位可能是短纤维，也可能是蛋白寡聚颗粒， 还有待于进一步的实验研究），当蛋白浓度降低，又受溶 液中各种小分子的影响，随着时间延长，这些不牢固的 相互作用就会被破坏，最终导致纤维的断裂。因此，观 察到的蛋白纤维解聚往往是在纤维中间开始。在溶液中 各种小分子的作用下，蛋白纤维的亚基也会逐渐从纤维 的两端解离下来，由于实验体系中蛋白浓度很低，远远 低于它发生积聚时的浓度，解聚下来的蛋白也就很难再 积聚起来。蛋白酶Ｋ不能完全水解ＡＳ聚集体，只能切 除肽链的ｃ端和Ｎ端，保留中央的丝状核心。在云母表 面，蛋白酶在ＡＳ纤维丝的不同部位剪切数个缺口，而 纤维丝的长度与完整的纤维丝相近。变性剂尿素能打断 纤维丝核心内分子间的相互作用，迅速将纤维丝切短， 之后切成分离的小片段，最终解聚形成颗粒曙７１。 ＡＳ基因的功能、表达和调节 ＡＳ在神经组织中高度表达：新皮质、海马、嗅球、 纹状体和丘脑含量较高，脑干则含量较低。由于ＡＳ主 要分布在神经细胞的突触前膜，推测它与突触前膜功能 有关。Ｓｅｎｉｏｒ等口引报道ＡＳ直接与多巴胺转运体（ＤＡＴ）的 羟基端偶连，形成ＡＳ／ＤＡＴ蛋白质复合体，参与调节多 巴胺（ｄｏｐａｍｉｎｅ，ＤＡ）的合成／摄入和释放。 目前，ＡＳ的生理功能还不完全清楚∞】，它的表达调 控研究刚刚起步。ＡＳ的表达是随着发育调节的。在啮齿 类动物的中枢神经系统中，ＡＳ ｍＲＮＡ的表达水平在胚 胎晚期开始上升，出生后数周达到峰值，在成年期，ＡＳ ｍＲＮＡ的水平下降‘３０１。参与ＡＳ发育性转录调节的机制 在成年期维持ＡＳ的水平，在成年啮齿类动物活体内，可 以观察到多种刺激（如兴奋性毒性，ＭＰＴＰ或者百草枯） 在转录水平上调黑质致密部的ＡＳ水平口卜３３１尽管调节的 机制不明确，适应可塑性反应可能参与其中。适应可塑 性反应概括了ＡＳ发育性转录调节的特征。此外，随着 年龄增长，ＡＳ稳定性也增加ｍ１。
小体内，ＡＳ结合蛋白ｓｙｎｐｈｉｌｉｎ一１位于路易小体致密核心
的丝状及环状结构中。Ｓｙｎｐｌｌｉｌｉｎ－ｌ可被泛素连接酶ＳＩＡＨ，
万方数据
中围临床神经科学２００８年第１６卷第５期
ｐａｒｋｉｎ及ｄｏｆｆｉｎ泛素化与ＡＳ相互作用形成核心，促进ＡＳ 的聚集和泛素化¨７１Ｉ脑特异蛋白质ｐ２５ ０ｃ正常时由少突 胶质细胞表达，在多系统硬化，ＰＤ，ＤＬＢ中，ｐ２５ｔｘ在 神经元内异位表达。人重组ｐ２５ ０【在体外与ＡＳ结合，刺 激ＡＳ聚集¨引，推测在ＡＳ病中，可以促进ＡＳ的异常聚 集。Ｒａｂ３ｉｘ，ｓｙｎｐｈｉｌｉｎ—ｌ以及ｐ２５０【都和ＡＳ共存在于路 易小体中¨４１。ＡＳｌ １２是ＡＳ的选择性剪切产物，保留了 完整的膜．蛋白和蛋白－蛋白结合结构域，是核周ＡＳ积 聚的构成成分。ＡＳ儿２的膜结合能力更强，更易聚集。在 聚集的早期过程，与膜结合的ＡＳ募集了更多的细胞胞 质内ＡＳ，并使其靶向ＡＳｌｌ２膜一蛋白质相互作用结构域 ¨９１。突变的ＡＳ（Ａ３０Ｐ，Ｅ４６Ｋ，Ａ５３Ｔ）改变了ＡＳ的内在 结构，突变区从０ｃ螺旋转换为Ｂ折叠，强化了ＡＳ的聚 集倾向口…。氧化应激可以诱导ＡＳ的聚集过程，纹状体 的囊泡单胺转运体２（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ
Ｓｐａｎｉｓｈ ｆａｍｉｌｙ
ｄｏｍｉｎａｎｔ
ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｒｎ，
ｄｅｍｅｎｔｉａ，ａｎｄ
ｖｉｓｕａｌ ｈａｌｌｕｃｉｎａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｏｔｈｅｒ
ＰＤ—ｌｉｎｋｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ
ｉｎ ｇｅｎｅｓ ｅｎｃｏｄｉｎｇ
ｐａБайду номын сангаасｋｉｎ，ＵＣＨ—Ｌ１，ａｎｄ
氨酸残基被磷酸化¨５１。ＡＳ过度磷酸化可能是ＡＳ异常聚
酸被赖氨酸替代；此外，基因的二倍体及三倍体也可导
致家族性ＰＤ １６．７１。因此，ＡＳ基因作为遗传因素在家族性 ＰＤ发病中可能有重要作用。 ＡＳ和ｔａｕ蛋白的相互关系 阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）的病理特征
集的一个重要或必需的步骤。ｒａｂ３ｃｔ是小分子Ｇ蛋白，在 ＤＬＢ患者脑内观察到ｒａｂ３０ｔ通过ｒａｂ亲和蛋白与ＡＳ间接 结合，而该现象在正常脑内不出现¨６１；在ＰＤ的脑干路易
完整活细胞内观察到ＡＳ与ｔａｕ蛋白在细胞内除了细胞核 外大部分是共定位的，在靠近细胞膜的细胞质边缘，两 者的相互作用最强烈。Ａ３０Ｐ突变的ＡＳ与ｔａｕ蛋白的相
球、纹状体和丘脑含量较高。，突触核蛋白在周围神经 系统，嗅上皮，卵巢肿瘤及乳腺肿瘤中表达。
ＡＳ基因突变与家族性ＰＤ ＰＤ是以静止性震颤，肌强直，运动迟缓及姿势步态 异常为临床特征的神经变性疾病。ＰＤ患者中绝大多数 为散发病例，仅１０％为家族性ＰＤ。Ｐｏｌｙｍｅｒｏｐｏｕｌｏｓ等＂１ 对一个意大利Ｃｏｎｔｕｒｓｉ家族（常染色体显性遗传）进行家 系连锁分析，这个家系患者的临床表现符合典型的ＰＤ， 病理检查发现路易小体（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ），发病年龄相对较 早，基因外显率达８５％，属于单基因缺陷产生的ＰＤ临 床表型。对ＡＳ基因的外显子编码序列进行分析后发现， ＡＳ基因２０９位的鸟嘌呤变成了腺嘌呤，导致氨基酸序列 ５３位的丙氨酸被苏氨酸替代。除１例ＰＤ患者外，该家 族的其余患者均为ＡＳ基因错义突变（Ｇ２０９Ａ，Ａｌａ５３Ｔｈｒ） 的杂合体。该突变也在３个源于希腊的家族性ＰＤ中被 发现，并且发病年龄也相对较早，提示该突变很可能是
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中国临床神经科学２００８年第１６卷第５期
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ｉ进
０Ｃ一突触核蛋白及其在帕金森病发病中的可能机制
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萍，刘康永，蔡增林，刘春风
（苏州大学附属第二医院神经内科２１５００４）
关键词ａ一突触核蛋白；帕金森病；Ｌｅｗｙ体；
自噬
摘要０【－突触核蛋白（Ａｓ）是Ｌｅ、ｗ体的重要组成成分。Ａｓ基因定位于第４号染色体，其突变型与常染色体显性遗传性 帕金森病（ＰＤ）的发病密切相关。在ＰＤ中，ＡＳ出现了折叠错误和排列混乱。ＡＳ的聚集能力，特别是在氧化应激状态下， 被认为是其病理机制的核心，ＡＳ的异常聚集和降解障碍导致蛋白酶的抑制和多巴胺能神经元的死亡。因此，ＡＳ致病形 式对认识ＰＤ的发生有重要意义。
［文章编号】１００８．０６７８（２００８）０５．０５５６—０６
【中图分类号】Ｒ７４２．５
【文献标识码】Ａ
［作者简介】张萍，女（１９８４一），汉族，四川省德阳市人．在读硕士生．主要从事帕金森病的基础和临床研究。 ［通讯作者】刘春风，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｕｃｆ２０＠ｈｏｔｍａｉｌ．ＣＯｒｌｌ
万方数据
中国ｉ临床神经科学２００８年第１６卷第５期
ＺＨＡＮＧ Ｐｉｎｇ．ＵＵ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ
Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ
ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ ＡＢＳＴＲＡＣＴ
ｗｅｒｅ
ａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ；Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ；Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ；ａｕｔｏｐｈａｇｙ Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ（ＰＤ）ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｒｅｍｏｒ，ｒｉｇｉｄｉｔｙ，ａｎｄ ｂｒａｄｙｋｉｎｅｓｉａ
和ＰＤ发病过程中可能有某些共同的通路¨引。
ＡＳ的聚集
导致家族性ＰＤ的原因。Ｋｒｕｇｅｒ等Ｈ１在研究１９２例散发性 ＰＤ患者和７个家族性ＰＤ患者时，在德国ＰＤ家系中发 现４例患者的基因的第３号外显子中存在另１个突变 （Ｇ８０Ｃ，Ａｌａ３０Ｐｒｏ）｝Ｚａｒｒａｎｚ等睁１报道了一个西班牙ＰＤ／