Exposure
• In order for a chemical to produce a biological effect, it must first reach a target individual (exposure pathway).
• Then the chemical must reach a target site within the body (toxicokinetics).
• Four important processes control the amount of a chemical that reaches the target site.
Absorption
Tissue distribution
Metabolism
Excretion
Dose
Determines Whether a Chemical Will Be Beneficial or Poisonous
Acute Exposure = usually entails a single exposure
Chronic Exposures = multiple exposures over time (frequency)
二、剂量-反应关系和量反应、质反应
1．剂量-效应关系(dose-effect relationship)或 剂量-反应关系(dose-response relationship)
1. 暴露生物学标志(biomarker of exposure)
2. 是测定组织、体液或排泄物中吸收的 外源化学物、其代谢物或与内源性物质 的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的 指标，提供关于暴露于外源化学物的信 息
➢ 包括反映内剂量和生物效应剂量两类
➢ 反映机体生物材料中外源性化学物或其 代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或 靶分子相互作用产物的含量
• Toxic effects may be local or systemic
Exposure
Time of Exposure
• How long an organism is exposed to a chemical is important
Duration and frequency contribute to dose. Both may alter toxic effects.
当纵坐标标识单位由概率单位表示时，对称 S形曲线即转换为直线
三、选择性毒性、靶器官 和高危险人群
选择性毒性(selective toxicity)是毒作用的普
遍特点，可发生在物种之间、个体内(易感器官 为靶器官)和群体内(易感人群为高危险人群)
靶器官(target organ) :外源化学物可以直接
发挥毒作用的器官
高危险人群(high risk group) :易受环境因素
➢ 如与外剂量相关或与毒作用效应相关， 可评价暴露水平或建立生物阈限值
2.效应生物学标志（biomarker of effect） 指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变 的指标，包括反映早期生物效应（early bilological effect）、结构和/或功能改变（altered tructure/functon）、及疾病（disease）三类 提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关 联的对健康有害效应的信息
第二节 外源化学物作用于 人体的毒效应谱
一、毒效应谱(spectrum of toxic effects) 随剂量量增加可以表现为 ①机体对外源化学物的负荷增加 ②意义不明的生理和生化改变 ③亚临床改变 ④临床中毒
⑤甚至死亡
致癌、致突变和致畸胎作用
适应（adaptation）是机体对一种通常能 引比有害作用的化学物显示不易感性或 易感性降低
毒物分类
毒物分类目的：有助于了解毒物的化学和生 物学特性、有助于制定法规、有助于管理、 有助于毒理学研究
按用途和分布范围分：工业化学品、食
品添加剂、日用化学品、农用化学品、医 用化学品、环境污染物、生物毒素、军事 毒物、放射性物质
按化学结构、理化性质、毒性级别、毒作 用性质和靶器官、毒作用生理生化机制等 进行分类
2．在整体动物的量反应 剂量-效应关系曲线一般 可呈现上升或下降的不 同类型的曲线，呈双曲 线型、直线型或S-形曲 线等多种形状 从剂量-效应关系确定受 试物的LOAEL 和NOAEL
四、质反应和剂量-反应曲线
剂量-反应关系曲线的基本类型是 S-形曲线
剂量-反应曲线反映了人体或实验动物对外 源化学物毒作用易感性的分布 S-形曲线反映个体对外源化学物毒作用易感 性的不一致性
Aspirin Vitamin A Oxygen
Beneficial Dose 300 – 1,000 mg 5000 units/day 20% (Air)
Toxic Dose 1,000 – 30,000 mg 50,000 units/day 50 – 80% (Air)
给予剂量 (administered dose),又称潜在剂量(potential dose) 应用剂量(applied dose) 内剂量(internal dose) ,又称吸收剂量(absorbed dose) 送达剂量(delivered dose) 生物有效剂量(biologically effective dose) ,又称靶剂量 (target dose)
中毒（poisoning）是生物体受到毒物作用而引 起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
毒物（toxic substance，poison, toxicant）， 是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质， 是法规管理的名词
"All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and a remedy." -Paracelsus
Dermal (skin) Inhalation (lung) Oral ingestion (Gastrointestinal) Injection
• The route of exposure may be important if there are tissue-specific toxic responses.
二、损害作用与非损害作用
外源化学物对机体的损害作用（adverse effect），是指影响机体行为的生物化学 改变,功能紊乱或病理损害,或者降低对外 加环境应激的反应能力
外源化学物对机体的非损害作用（nonadverse effect）中，机体发生的生物学 变化应在机体适应代偿能力范围之内， 机体对其它外界不利因素影响的易感性 也不应增高
损害的那部分易感人群
四、生物学标志
生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过 生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源 化学物或其生物学后果的测定指标，可分为 暴露标志，效应标志和易感性标志
接 触 标 志
效 应 标 志
暴 露 吸 收 剂 量 靶 剂 量 生 物 学 效 应 健 康 效 应
易 感 性 标 志 从 暴 露 到 健 康 效 应 的 模 式 图 和 与 生 物 学 标 志 的 关 系
抗性（resistance）用于一个群体对于应激 原化学物反应的遗传机构改变，以至与 未暴露的群体相比有更多的个体对该化 学物不易感性
耐受（tolerance）对个体是指获得对某种 化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露 的结果，导致对该化学物毒作用反应性 降低的状态
二、毒作用分类
1.速发性与迟发性作用 (immediate effect and delayed effect) 2.局部与全身作用 (local effect and systemic effect) 3.可逆与不可逆作用 (reversible effect and irreversible effect) 4.高敏感性(hypersensitivity) 5. 特异体质反应(idiosyncratic reaction)
暴露剂量以单位体重暴露外源化学物的量 (如mg/kg体重)或环境中浓度(mg/m3空气 或mg/L水)来表示
暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的 另一个重要因素
1.暴露途径:经口、吸入和经皮
2.暴露期限:将动物实验按染毒期限分成急性、 亚急性、亚慢性和慢性毒性试验四个范畴
3.暴露频率:一次染毒可引起严重的毒作用， 分次染毒而总量相同可能不引起毒作用
3.易感生物学标志（biomarker of susceptibility） 关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即 反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物 质产生反应能力的指标 可用以筛检易感人群，保护高危人群
第三节 剂量和剂量-反应关系
一、剂量和暴露特征
Dose
THE KEY dern Toxicology Paracelsus—1564
“All things are poisonous, only the dose makes it non-poisonous.” Dose alone determines toxicity
All chemicals—synthetic or natural—have the capacity to be toxic
反应(response)是质反应(quantal response)，指 暴露某一化学物的群体中出现某种效应的 个体在群体中所占比率，一般以百分率或 比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其 观察结果只能以“有”或“无”、“异常” 或“正常”等计数资料来表示。
三、量反应和剂量-效应曲线
1．在游离器官/组织的量 反应
第二章 毒理学基本概念
第一节 毒性和毒效应