卫生毒理学学习指南一、前言卫生毒理学是公共卫生与预防医学的一门重要基础学科,其主要任务是阐明环境中各种有害因素对机体损害作用的一般规律、作用机理及评价和管理损害作用的方法。
卫生毒理学的教学目的是通过理论课教学和实验课操作,理论与实践相结合,培养学生独立思考、独立操作、独立分析问题和解决问题的能力,使预防医学专业学生掌握毒理学的基本理论、基本知识和基本技能。
二.各章学习目的和要求及知识点学习要求以每章为单位分掌握、熟悉、了解三个层次。
﹡﹡﹡为掌握内容,要讲深讲透,要求学生深刻理解,熟练掌握。
﹡﹡为熟悉内容,要有重点的讲解,使学生有较深的理解。
﹡为了解内容,可留给学生自学或通过讨论,使学生了解。
第一章绪论(一)目的:掌握毒理学有关概念、任务、目的;熟悉毒理学三个研究领域和卫生毒理学主要研究方法;了解毒理学的过去、现在和发展趋势。
(二)要求:﹡﹡﹡毒理学、现代毒理学和卫生毒理学的概念、任务和目的。
﹡﹡描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容和意义,卫生毒理学的研究方法。
﹡毒理学简史,毒理学发展趋势。
(三)知识点:毒理学;现代毒理学;毒理学三大研究领域:描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学;毒理学发展的三个时期:学科萌芽期、学科形成期、学科发展期;毒理学研究方法:体内试验、体外试验、人体观察和流行病学研究;毒理学展望:系统毒理学、计算毒理学、表观遗传毒理学、毒理学替代法、转化毒理学;毒理学研究中3Rs原则:优化(refinement)、减少(reduction)和替代(replacement)。
第二章基本概念(一)目的:掌握毒理学基本概念;熟悉毒性评价指标。
(二)要求:﹡﹡﹡毒物、毒性和毒作用的基本概念,选择毒性及其毒理学意义,生物学标志及其分类、剂量-效应(反应)关系及曲线、毒性常用指标。
﹡﹡安全限值。
(三)知识点:毒物;毒性;中毒;毒效应(毒作用);毒效应谱;剂量;包括暴露剂量、内剂量和靶器官剂量;选择性毒性;选择毒性的毒理学意义;靶器官;剂量-效应(反应)关系及其曲线;生物标志:分为暴露生物标志、效应生物标志和易感生物标志;半数致死剂量或浓度;观察到损害作用的最低水平;未观察到损害作用的水平;阈值;急性毒作用带;慢性毒作用带;安全限值。
第三章生物转运与生物转化(一)目的:掌握外源化学物在体内的来踪去路;熟悉外源化学物在体内的主要转化过程;了解毒物动力学过程及评价。
(二)要求:﹡﹡﹡生物转运,外源化学物在体内的吸收、分布、排泄过程,生物转化及意义。
﹡﹡生物转化反应类型及过程,毒物代谢酶的诱导和抑制。
﹡毒物动力学过程及评价。
(三)知识点:生物转运:包括吸收、分布与排泄;生物转化:包括I相反应(氧化、还原、水解)和II相反应(结合反应);生物膜;被动转运:包括简单扩散和滤过;特殊转运:包括主动转运和易化扩散;吸收:主要包括呼吸道、胃肠道、皮肤吸收途径;肝脏首过作用;血/气分配系数;分布;蓄积;贮存的双重毒理学意义:对急性中毒具有保护作用,又是慢性中毒发生的条件;排泄:主要包括经肾脏随尿液排出、经肝脏随同胆汁从粪便排出、经呼吸道随同呼出气体排出、其它(汗、唾液、泪水和乳汁等分泌物);生物半减期(t1/2);代谢解毒;代谢活化。
第四章毒性机制(一)目的:掌握外源化学物增毒现象;熟悉外源化学物主要毒性机制。
(二)要求:﹡﹡﹡外源化学物增毒现象。
﹡﹡终毒物如亲电物、自由基、亲核物的形成及解毒过程,终毒物与靶分子的反应,细胞调节和维持功能障碍。
(三)知识点:终毒物;亲电子剂;自由基;解毒;终毒物与靶分子反应类型:非共价结合、共价结合、去氢作用、电子转移和酶促反应;非共价结合;共价结合;细胞应激:主要包括热应激、缺氧应激、氧化应激、内质网应激和遗传毒性应激等;细胞稳态。
第五章毒作用影响因素(一)目的:掌握外源化学物毒性作用的主要影响因素。
(二)要求:﹡﹡﹡影响外源化学物毒性作用的化学物因素、机体因素,化学物的联合作用及类型。
﹡﹡影响外源化学物毒作用的环境因素。
(三)知识点:化学物因素(化学结构、理化性质和不纯物);机体因素(物种、个体间遗传学差异和个体因素对毒性易感性的影响);暴露因素(暴露剂量与内剂量、暴露途径、暴露持续时间、暴露频率、溶剂和助溶剂);环境因素(气温、气湿、气压);联合作用(相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用);脂/水分配系数;分散度与活性关系;基因多态性;单核苷酸多态性;联合作用:分为交互作用和非交互作用,包括相加作用;协同作用;加强作用;拮抗作用。
第六章一般毒性作用(一)目的:掌握一般毒性作用的概念、试验目的;熟悉一般毒性试验方法要点;了解蓄积作用研究方法。
(二)要求:﹡﹡﹡急性、亚慢性和慢性毒性作用的概念、试验目的和蓄积毒性概念。
﹡﹡急性、亚慢性和慢性毒性试验方法要点和注意事项。
﹡蓄积作用的研究方法。
(三)知识点:急性毒性;急性毒性试验目的;动物分组原则:均衡性和随机;动物实验“3R”原则:替代(replacement)、减少(reduction)和优化(refinement);蓄积作用:包括物质蓄积和功能(机能)蓄积;蓄积毒性试验目的;亚慢性毒性:慢性毒性;亚慢性毒性试验目的;实验动物分级:分为普通动物、清洁动物、无特定病原体动物和无菌动物;慢性毒性试验目的。
第七章外源化学物致突变作用(一)目的:掌握外源化学物的致突变作用;熟悉致突变作用评价方法;了解致突变作用的遗传学基础。
(二)要求:﹡﹡﹡外源化学物致突变作用概念、类型、机制及后果,机体对致突变作用的影响。
﹡﹡观察外源化学物致突变作用的常用方法及评价。
﹡致突变作用的遗传学基础。
(三)知识点:突变;自发突变;诱发突变;遗传毒理学;致突变作用;致突变物;遗传毒物;化学毒物致突变类型:分为基因突变、染色体结构改变和染色体数目改变;基因突变:分为碱基置换和移码突变;碱基置换:分为转换和颠换;移码突变;染色体结构异常(畸变);突变的后果;DNA损伤修复:.直接修复、切除修复碱基切除修复(BER)、总基因组修复(GGR)、转录偶联修复(TCR)、双链断裂修复(MMR)、交联修复;DNA损伤修复的一般特点;致突变试验目的;Ames 试验;微核;致突变试验与致癌试验的关系。
第八章外源化学物致癌作用(一)目的:掌握外源化学物的致癌作用及其机制;熟悉致癌作用评价方法。
(二)要求:﹡﹡﹡外源化学物致癌作用概念和机制,化学致癌物类型。
﹡﹡观察外源化学物致癌作用的常用方法及评价。
(三)知识点:化学致癌物;化学致癌作用;化学致癌三个阶段:引发阶段、促长阶段和进展阶段;化学致癌机制主要学说:体细胞突变(遗传损伤)致癌学说和非突变致癌学说;癌基因;原癌基因;抑癌基因;非突变致癌学说:主要包括表观遗传变异、细胞异常增生、免疫抑制、内分泌系统失衡、过氧化酶体增殖剂(POP)激活受体;表观遗传变异;化学致癌的重要分子事件:主要包括体细胞基因突变、基因异常表达、端粒调控异常、细胞周期紊乱和干扰细胞凋亡;细胞坏死;细胞凋亡;化学致癌物分类;直接致癌物;间接致癌物;促癌剂;评价化学致癌物的基本方法。
第九章发育毒性与致畸作用(一)目的:掌握外源化学物的发育毒性与致畸作用;熟悉发育毒性与致畸作用评价方法。
(二)要求:﹡﹡﹡发育毒性与致畸作用基本概念、发育毒性终点、各阶段作用特点、母体毒性与发育毒性关系、剂量-反应模式、致畸作用机制。
﹡﹡观察外源化学物发育毒性和致畸作用常用方法及评价。
(三)知识点:发育毒理学;畸形;致畸作用;致畸物;影响致畸作用的主要因素;变异;胚胎毒性;发育毒性;母体毒性;母体毒性与胚胎毒性的关系;致畸作用主要机制;三阶段一代繁殖试验:包括I阶段(生育力与生殖功能试验):雌雄性交配前-受孕-雌性受精-雌性着床期间染毒,研究对成年雌雄性生殖功能、配子的发生及成熟、交配行为、受精、着床前的发育和着床的影响;II阶段(致畸作用和胚胎毒性的评定):从着床到硬颚闭合期间染毒,研究对成年雌性生殖功能、胚胎发育、器官形成期的发育毒性;III阶段(围生期及出生后发育情况试验):从着床到幼仔断乳期间对孕母(及乳母)染毒,研究包括从着床到子代性成熟的母体生殖毒性和子代的发育毒性。
第十章毒理学安全性评价(一)目的:掌握管理毒理学中危险度评价内容和应用及安全性毒理学评价程序。
(二)要求:﹡﹡﹡管理毒理学及危险度评价、危险度评价组成、安全性评价的意义及基本内容、安全性评价注意事项。
(三)知识点:管理毒理学;危险度评价程序步骤:包括危害性认定、剂量-反应关系评价、接触评定和危险度特征分析;危险度;安全性;可接受危险度;实际安全剂量;危险度评定的内容;危险度评价目的;剂量-反应关系评价目的;参考剂量;安全系数;基准剂量;毒理学安全性评价;安全性毒理学评价程序四个阶段;人群接触资料。
三、主要参考资料1.中国科学技术协会主编. 中国毒理学会编著.毒理学学科发展报告(2010-2011). 第1版. 北京: 中国科学技术出版社, 20112.彭双清, 郝卫东, 伍一军. 毒理学替代法. 第1版. 北京: 军事医学科学出版社, 20093.王心如, 周宗灿. 毒理学基础. 第5版. 北京: 人民卫生出版社, 20074.周宗灿. 毒理学教程. 第3版. 北京: 北京大学医学出版社, 20065.夏世钧, 吴中亮. 分子毒理学基础. 第1版. 武汉: 湖北科学技术出版社, 20016.Casciano DA, Sahu SC. Handbook of Systems Toxicology. John Wiley & SonsLtd., West Sussex, United Kingdom, 20117.Klaassen CD, Watkins III JB. Casarett & Doull’s Essentials of Toxicology, 2nded., New York: The McGraw-Hill Companies, Inc., 20108.Ballantyne B, Marrs TC, Syversen T. General and Applied Toxicology. 3rd ed.,John Wiley & Sons, lnc., 20099.Duffus JH, Templeton DM, Nordberg M. Concepts in Toxicology. Royal Societyof Chemistry, 200910.Hayes AW. Principles and Methods of Toxicology. 5th ed., Boca Raton: CRCPress, 200811.Klaassen CD. Casarett & Doull’s Toxicology-The Basic Science of Poisons. 7thed., New York: The McGraw-Hill Companies, Inc., 200812.Hodgson A. A Textbook of Modern Toxicology. 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc.,New Jersey, 2004.四、托展资源网络1.毒物ACToR数据库:/actor/faces/ACToRHome.jsp2. 不良反应AERS数据库:/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillan ce/AdverseDrugEffects/default.htm3. 美国NIH / NIEHS化学物在生物系统效应CEBS数据库:/cebs-browser/cebsHome.do;jsessionid=E604E0061D6B1 56B29F9525 F1B86BEA84.经济合作和发展组织测试指南:/ehs/test/testlist.htm5.国际协调会议ICH:/ich5.html。