X NH A NH2 E N E' A N X'
式中：A = H, 烷基, 芳基, OH, OR, SH, NH2, NHR, NR2……； E, E' = CHO, COR, COOR, CN, CH(OR)2,CH(SR)2等； X, X' = H, 烷基, 芳基, OH, NH2, SH……
上式为这一类型嘧啶合成法的总结，式中的E,E'可以同时 为相同功能基团，即E=E'。这样的三碳化合物有如：1,3-二 醛、1,3-二酮、1,3-二酯、1,3-二腈等。E和E'也可分别为不同 的功能基团，即E≠E' ，这样的三碳原料有如：1,3-醛酮、1,3醛酯、1,3-酮酯、1,3-醛腈、1,3-酮腈等。 总之， Y
氯喹中间体
Kinetic control vs. thermodynamic control
OEt O rt NH2 O O (KC) Me 140℃ (TC) OEt O O
250℃ N H Me 70% N H Me Me
250℃ N H O N H 50% O
Low T----- kinetic control High T----- thermodynamic control
NH
O F CO2H HCl/H2O N HN N HN N F
O CO2H
N
HCl H2O
第四节
1、引言
嘧啶衍生物的合成
(Ring Synthesis of Pyrimidines)
含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的， 以及从天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数 量为最多，同时几乎复盖所有的药物种类，如其中包 括：抗菌的磺胺嘧啶类，镇静和催眠用的巴比土酸类， 抗病毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷，抗疟、降压的嘧啶 类药物，以及维生素类(如VB1)等，所以，掌握合成嘧 啶类化合物的方法与原理极为重要。
杂环的合成
Hantzsch合成法
杂环的合成
1，5-二羰基化合物合成法
杂环的合成
简单醛酮与氨反应
杂环的合成
Fischer吲哚合成法
杂环的合成
Skraup喹啉合成法
环合策略和环合反应原理
1、环合策略
结构剖析-逆向分析-环合方式选择确定合成路线.
2、环合反应原理(环合方法学)
1)环合中最常用的反应类型—缩合反应
N
H
N
N CN O Me N + CN aq AcOH 95℃ Me O N Me N 28% -HCN HO
第三节
1、概 述
喹啉衍生物的合成
CONH(CH2)2NEt2
CO2H
N 辛可卡因
OC4H9
N 辛可芬
Ph
2、常用合成方法
常用苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法 设计可分为五大类(见下图)，I和II类合成法应用较多。
杂环化合物的合成 Synthesis of Heterocyclic Compounds
概述
• 酶 • 核酸
酵母中的
氢化氧化酶的 辅基
概述
• 利用杂环保护官能团
概述
• 杂环与药物化学关系 • 药物中以含氮杂环最多，其次氧杂环 • 生物碱：吗啡、利血平、马钱子碱、黄连 素、奎宁 • 抗生素 • 磺胺药 • 维生素 • 抗癌药
2) From arylamines and α,β-unsaturated carbonyl compounds (I 类合成法)
a) The Skraup Synthesis
O + NH2 H O N H OH H2SO4(C)/ PhNO2 HO OH O H N H OH 85% Oxidation -H2O N H H H2SO4(C)/ PhNO2 130℃ N
应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合成 中介绍。
2)环加成反应
(1)分子内环加成----电环化反应 即分子内的周环反应 (Pericyclic Reactions) ，发生键的协同重组，这一反应在杂环 化合物的合成中较少使用到。
电环化反应的规律
4n个-电子体系—— 加热：顺旋，对称性允 许 光照：对旋，对称性允 许 4n+2个-电子体系—— 加热：对旋，对称性允 许 光照：顺旋，对称性允 许
O R' R" O
NH 3
R CHO O O
O O R' R" R" R O R' R" N R" N H R" -3H2O R' R H O R'
Oxidation
R'
Hantzsch法已成为合成Dipine类抗高血压、心绞 痛与心衰药物的首选方法，如硝苯地平的合成：
H NO2 CHO CH3COCH2CO2CH3 NH3 H3COOC H3C NH NO2 H2 N COOCH3 CH3
H3COOC H3C NH2
NO2 COOCH3 CH3
-NH3
H3COOC H3C N HNO2ຫໍສະໝຸດ COOCH3 CH3NH2
3) Unsymmetrical pyridine Synthesis，又称： Hantzsch变易法
O O H O H + H2N 95oC 2d N O
CN O H O + H2N O EtOH 60oC N H
e
or
b c d
or b
c d
or b
c
e
a : 亲核进攻, c : 亲电进攻
B
b
a + c
e b d
a
e d
a
or
d
b c e
(协同过程)
c
c.环加成反应的理论基础： Woodward-Hoffmann规则和前线 轨道理论
五元杂环的合成
• Yure’v法（吡咯、呋喃、噻吩分子互换）
H2O NH3 H2S H2O NH3 H2S
C C C N (I) C C C N (III) (IV) N (V) C C C N (II) C C C N C C C
3、吡啶衍生物的合成 (Synthesis of Quinolines)
1) From arylamines and 1,3-dicarbonyl compounds a) The Combes Synthesis (I 类合成法)
H O O
旋 对 hv
H H O
顺 旋
H
(2)分子间环加成
a.加成类型 由成环的大小，形成σ键的数量，以及环原子 的数量来划分
b.分子间环加成的过程 不管那种环加成都可概括成两种途 径，下面以1,3-环加成为例说明这两途径：
A
b c a + d e b c a b c d d a a e a a e e d
a) The Friedlä nder Synthesis
Ph Ph O + NH2 O Me KOH EtOH/0℃ 71% N Et Me
) SO 4(c at.H 2 cOH/c A
N Ph
Me
88%
eg.:
NO2 NO2 H O NH2 O N HO N N
b) The Pfitzinger Synthesis
2、嘧啶的化学合成
根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可 归纳为下列三种类型，最好的嘧啶合成路径为类型 Ⅰ，事实上也是类型Ⅰ最常用，它是由N-C-N和CC-C两部分参与缩合。
N C Ⅰ N C Ⅱ N C Ⅲ
C N
C C
C N
C C
C N
C C
1) 类型Ⅰ的合成法
对于类型Ⅰ的缩合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物与 N-C-N胺类化合物为原料，在缩合过程中，可发生氨基对羰 基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻， 进行脱水、脱醇或脱HX的缩合；也可发生氨基直接亲核加成 到腈基或极性的双键上。其反应通式如下：
喹诺酮类抗菌药物常用该法合成，我国汪敦佳等人合成环丙沙星的 O F COCH2CO2Me 路线如下： F C
Me Cl F Cl O C C HC Cl Cl O F K2CO3 DMF CO2Me 水解 Cl N Cl N F OEt CO2Me F NH2 -EtOH Cl O CO2H O (1) EtO C N (2)OH-, H+ Cl (MeO)2CO NaOMe Cl Cl HC(OEt)2 Ac2O O C C HC N H CO2Me
烟酸(维生素类，治疗肝胆道疾病)、异烟肼类抗结核病药物、 维生素VB6、驱虫啶、等
CO2H CONHNH2 CONHNHR
N 烟酸 CH2OH HO CH2OH N isoniazide (异烟肼) N 异烟肼类
H3C
N H Cl VB6
N
CH2CH2OCH3 驱虫啶
2、吡啶衍生物的合成 (Ring Synthesis of Pyridines)
eg.:
HO OH NH2 N OH
HO OH NH2 OMe
OH
N OMe
b) The Doebner-Von Miller Variation
α,β-unsaturated aldehydes and ketones are used in place of glycerol in a).
Me Me + NH2 O Me ZnCl2/FeCl3 EtOH/ N （65%） Me
Me
N
Me
not observed !!
原始的 Doebner-Von Miller Methode 如下，反 应中应用了两分子苯胺，其中一个与醛基反应成亚 胺，以利环合：