福建医科大学药学院
2008.10.14
舒尼替尼(sunitinib，Sutent）
• 辉瑞公司开发的口服多靶点EGFR-TK抑制剂， 作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜 细胞的VEGFR、PDGFR、Kit和FLT-3。 2006年2月FDA批准本品用于治疗进展期RCC 和胃肠道间质肿瘤(GIST ）本品可切断肿瘤细 胞生长的血液和营养供应，同时还可直接杀伤 肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。
福建医科大学药学院
2008.10.14
达沙替尼(dasatinib，Spryce1)
• 百时美施贵宝(Bristo1Myers Squibb)公司2006 年6月在美国首次上市。 • 尼罗替尼相似，针对酪氨酸激酶抑制剂抗性开 发的药物，本品对CML和其他癌症的治疗具 有重要意义。 • 品用于ALL适应证已获批准，用于慢性淋巴细 胞性白血病(CLL)、乳腺癌和前列腺癌等多个 适应证的开发尚处于Ⅱ期临床研究。
福建医科大学药学院
2008.10.14
多靶标酪氨酸激酶抑制(mu1tip1e targeted tyrosine kinase jnhibition)
• 绝人部分肿瘤不是依靠某一条信号通路来维持其生 长和存活的，信号通路之间存在着交叉和代偿。多 靶标药物可以通过抑制多重信号通路或一条通路中 上下游的多个分子而达到协同治疗、克服耐药的双 重功能。 • Sunitinib靶向VEGF-2和PDGFR、Kit和FLT3等多种 酪氨酸激酶。被FDA批准单药用于肾癌。 • Sorafenib一方面抑制RAF／MEK／ERK信号传导通 路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和 PDGF而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤 细胞的生长。被FDA批准单药用于肾癌。
• 与肿瘤发生、发展密切相关， 已经成为抗肿瘤研究的重 要靶点。
福建医科大学药学院
2008.10.14
PI3K-AKT-mTOR通路
• P l 3K是由脂类和丝／苏氨酸激酶组成的一个 庞大家族，包括数个磷酯酰肌醇激酶和DNA 依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等。 Akt是PI3K最主要的下游分子，前者可以激 活包括mTOR在内的多个底物。mTOR分子 被激活后，能通过磷酸化下游核糖蛋白s6激 酶(p70s6k )和4E-结合蛋白(4E-BP)刺激细胞增 殖、转化并抑制凋亡。
福建医科大学药学院
2008.10.14
埃罗替尼(erlotinib，Tarceva）
• 2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。为口 服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上唯一已明确 能提高NSCLC 患者生存期的靶向药物。 • 最常见不良反应为皮疹(75％)和腹泻(56％)，最严重的 为间质性肺病，发生率为0.8％。 • 用于胰腺癌适应证已获批准，用于乳腺癌、头颈部癌、 肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证尚处于Ⅱ期临床研 究阶段，用于脑癌、结肠直肠癌(CRC)和卵巢癌等处 于Ⅲ 期临床研究。
福建医科大学药学院
2008.10.14
索拉非尼(sorafenib，exavar）
• 2005年12月在美国首次上市，用于治疗晚期 RCC或肾癌。临床研究显示，本品能使晚期 RCC患者疾病无进展生存期(PFS)增加一倍， 且本品可显著改善患者的生活质量。是首个口 服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤 脉管中的丝氨酸／苏氨酸和受体酪氨酸激酶， 也是第一个既作用于RAF/MEK／ERK介导的 细胞信号转导通路而直接抑制细胞增生，又作 用于VEGFR-2抑制肿瘤新血管生成的药物。
福建医科大学药学院
2008.10.14
•
•
–
超过2 0个不同家族的酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤 药物筛选， 包括表皮生长凼子受体(EGFR)、血管内皮 细胞生长因子受体(VFGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素 受体(I nsR)、Src、ab1等。 药物分为抗体类和小分子抑制剂。
福建医科大学药学院
2008.10.14
吉非替尼(gefitinib，Iressa）
• 选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。 • 2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于 苯胺喹哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)， 为小分子 靶向抗肿瘤药物。 • 用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、 膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性 黑色素瘤。 • 本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不 良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
福建医科大学药学院
2008.10.14
尼罗替尼(nilotinib，Tasigna）
• 2007年6月诺华公司在瑞士首次上市。 • 口服有效的TK抑制剂(Bcr-Abl 、C-kit 和PDGFR-TK抑 制剂)，用于治疗对伊马替尼耐药的CML。 • 具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，对90％ 以上难治 性白血病有效，对大多数晚期CML患者有效。 • 对于加速期患者，总体血液学应答率(白细胞计数正常化 1)为72％，细胞遗传学应答率(Ph染色体减少或消失)为 48％。急变期患者，相应的应答率分别为39％ 和27％。 • 常见不良反应包括骨髓抑制、一过性血间接胆红素升高 症和皮疹。不会出现类似伊马替尼常见的体液潴留、体 重增加等不良反应，或者极罕见的胸腔和心包积液。
福建医科大学药学院
2008.10.14
蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase)
• 分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸 基转移到下游蛋白的酪氨酸(Ty r)残基上，使其发生磷 酸化。 • 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细 胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。 • 超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它 们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿 瘤发生。 • 与肿瘤的侵袭、转移 肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗 抗药性密切相关。
福建医科大学药学院
2008.10.14
靶向细胞内的信号转导分子
• 生长因子等细胞外界信号与其特异受体结合产生的刺激 通过多条信号通路向细胞内传导， 构成了细胞内纷繁复 杂的信号转导系统，共同调控着细胞的增殖、分化。
– 由磷酯酰肌醇3一激酶(P I 3 K)和其下游的蛋白激酶B(PKB／ Akt)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成的PI3K-AKT-mTOR通 路； – 丝苏氨酸蛋白激酶Ras和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)三级级联 激酶组成的Ras-MAPK通路； – 下游信号转导与转录激活因子STAT家族
福建医科大学药学院
20பைடு நூலகம்8.10.14
贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)
• 靶向VEGF的重组人源化单抗，由Genentech公司开发。 • 2004年2月，获FDA批准在美国首次上市，用于晚期 NSCLC、CRC、乳腺癌治疗。对于NSCLC患者，联合 化疗是首个可获得1年以上总生存期的治疗方案，该方案 已成为新的NSCLC一线标准治疗方案。对转移性CRC治 疗可显著改善患者无进展生存期PFS和中位总生存期OS ，而且无论患者K-ras是否出现突变，均可获益。联合紫 杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。本品与IFN联用 ，是转移性或晚期RCC的一线治疗新选择。
福建医科大学药学院
2008.10.14
曲妥单抗(trastuzumab，Herceptin)
• 靶向人表皮生长因子-2(Her-2)蛋白的重组人源 化单克隆抗体，由Genentech公司开发。 • 1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性 乳腺癌。本品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然 病程。 • 用于胃肠癌研究开发处于Ⅲ 期临床研究阶段， 用于NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治疗处于Ⅱ 期临床研究中。
1998年，Genentech公司和Roche联合开发的首个靶向H E R 2／ n e u的人源化单抗Herceptin被美国 FDA批准用于治疗某些 HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑 制剂是特异靶向Bcr-Abl的G1eevec(Norvati s公司）。A v a s t i n、cetuxi mab 、geftinib(Irresa)、erlotinib先后上市，超过100 个药物正在进行临床研究。
福建医科大学药学院
2008.10.14
伊马替尼(imatinib，Gleevec／Glivec)
• 由诺华公司开发，2001年5月在美国首次上市。本品 是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，用于 治疗CML、GIST瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、 肥大细胞增生病和嗜酸性粒细胞增多征。 • 为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能抑制Bcr-Abl、 PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性，显著延长患者生 存时间，并可改善预后。 • 获FDA批准一线治疗各期CML患者。 • 用于肺部纤维病变、前列腺癌和肺动脉高压治疗适应 证的研究尚处于Ⅱ期临床研究。
抗肿瘤药物新靶点
药学院 许建华
• 随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认 识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致 的细胞无限增殖， 随之而来的是抗肿瘤药物研发理念 的重大转变。 • 研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针埘肿瘤细 胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。 • 不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产 生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细 胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性 的治疗效果。 • 随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂G1eevec等新药的不断涌 现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。
福建医科大学药学院
2008.10.14
Ras-MAPK通路
• 由一组级联活化的丝／苏氨酸蛋白激酶组成，广泛存在于 各种细胞中，与PI 3K／Akt通路共同肩负着将膜受体信号 向细胞内转导的任务，对细胞周期的运行和基因表达有重 要调控作用。在多种肿瘤中都发现了该通路蛋白突变引起 的持续激活，在肿瘤的发生过程中起到重要作用。 • Ras癌基因蛋白作为MAPK通路分子开关，可被包括 EGFR、HER-2、VEGFR、PDGFR和MET等在内的多个 细胞膜上的酪氨酸激酶受体激活，引发下游的级联信号通 路。在各种肿瘤中Ras的总的突变率大约为30％，是人类 肿瘤中突变率最高的基因。