6、限量检查:
原料中产生: 可待因 蒂巴因 罌粟酸 储存中产生: 伪吗啡 N-氧化吗啡
N
N
HOOC O COOH
O
O
OH O
O
O
可待因
蒂巴因
OH O
罌粟酸
体内代谢
口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生 物利用度低，常皮下注射。
肝脏代谢: N
20 % 游离体排出 NH
1%
HO
O
OH
60% ~ 70%
邻醌化合物 （红色）
阿扑吗啡（Apomorphine)
N
HO OH
多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床 上用作催吐剂。
5、颜色鉴别反应
Morphine Hydrochloride的颜色鉴别反 应: ①与中性FeCl3试液反应→蓝色 ②与甲醛硫酸试液反应→蓝紫色 (Marquis反应) ③与钼硫酸试液反应→紫色→蓝色→绿色 (Frohde反应)
配制注射剂应注意:最适pH 抗氧剂
3~5,
充入N2
,
加
N
N 伪吗啡
吗啡
N
O
O
HO
OH HO
O
OH
HO
O
OH
O
+
N
HO
O
N-氧化吗啡
OH
4、脱水重排：
Morphine 在酸性中加热，脱水重排→阿扑吗啡 (Apomorphine):
N N
HCl / H3PO4
HO
O
OH
HO OH
阿扑吗啡
N H O
OO
盐酸吗啡 (Morphine Hydrochloride)
1
2 3
HO
17
16 N
10
9
11
15 14
12 13
4 O5 H
8
7
6
. HCl
OH
. 3 H2O
化学名：17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二 脱氢吗啡喃- 6α-醇 盐酸盐三水合物
Morphine的结构特点:
五环并合, 含部分氢化的菲环（A、B、C环）, 哌 啶环（D），呋喃环（E），有固定的编号.
O
OH
氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
N
二. 合成镇痛药:
结构类型:
HO
* 开链氨基酮类: 美沙酮
* 苯基哌啶类: 哌替啶 芬太尼
疼痛
作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状 剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，引起血压降 低，呼吸衰竭、甚至导致休克而危及生命。
镇痛药：
对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消 除的一类药物。
不影响意识、触觉、听觉 不干扰神经冲动的传导。
镇痛药
吗啡类（麻醉性）镇痛药－联合国国际麻醉 药品管理局列为管制药物
镇痛药按来源分类
吗啡生物碱及其衍生物 合成镇痛药 内源性阿片样镇痛物质
一. 吗啡生物碱及其衍生物
阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实的浆汁,具 有镇痛止咳作用，为最早应用的镇痛药。
阿片中含生物碱至少25种，其中吗啡的含 量最高(20%)，为主要镇痛成分。
吗啡在1804年提前得到纯品，1847年 确定分子式，1927年阐明化学结构， 1952年完全全合成， 1968年完成绝对 构型的研究，1970年后，逐渐揭示出作 用机制。
有5个手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。 天然Morphine为左旋体， Morphine右旋体无镇痛
作用。 5, 6, 14位的H与9, 13 位的乙胺链呈顺式,
4, 5位的氧桥与乙胺链呈反式
理化性质
1、性状: Morphine Hydrocloride为白色、
有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。 遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶， 在氯仿或乙醚中几乎不溶。
埃托啡(Etorphine)
N
8 14
7
CH2CH2CH3
OH
HO
O
6
O
6位甲基化，7,8 位双键还原，6,14位引 入双键，7位引入烷基侧链。
高效镇痛药用于野生动物的捕捉。
盐酸纳洛酮（Naloxone Hydrochloride)
17
N
OH
14 8
7 . HCl
HO
O
6
O
6位氧化成酮，14位羟基，7,8 还原，17位引入 烯丙基。
HO
葡萄糖醛酸结合
排出
O
OH
去甲基吗啡， 活性低， 毒性大
Morphine的作用机制
阿片受体分为μ、δ、κ和σ四种 Morphine是μ、δ、κ三种受体的激动剂
作用强度μ> κ> δ
阿片受体的兴奋效应
吗啡结构改造药物
N
HO
O
OH
3-OH， 6-OH，△7,8， 17-N甲基
可待因(Codeine)
N
H3PO4
1
1 2
H2
O
3
H3CO
O
OH
镇痛药和镇咳药 临床上用其磷酸盐，常含有一个半分子的水。 适用于中度疼痛，临床主要用于中枢性镇咳药。
氢吗啡酮(Hydromorphone)
N
8 7
HO
O
6
O
吗啡结构C环改造，往往可增强活性。
7、8位双键氢化，6位羟基氧化成酮称为氢吗啡酮， 镇痛作用为吗啡的3~5倍。更易成瘾被定为禁用的毒 品。
吗啡受体的纯的拮抗剂（17位引入烯丙基或小环 甲基）。
研究阿片受体功能的重要工具药，吗啡类药物中毒
吗啡的构效关系
基本结构
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
HO
N为镇痛活性的关键，
N
可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂
双键可被还原，活 性及成瘾性均增加
羟基被烃基化、酯化、
激动剂、拮抗剂、部分激动剂的概念
实验：将一片平滑肌放入能暂时存活的溶液 中
加入药物1(乙酰胆碱)，平滑肌收缩。药物1— —激动剂
加入药物２，平滑肌不收缩，再加入药物1，平 滑肌仍完全收缩。药物２——无活性物
加入药物３，平滑肌不收缩，再加入药物1，平 滑肌仍不收缩。药物３——拮抗剂
加入药物４，平滑肌不完全收缩，再加入药物1， 平滑肌收缩不增强。药物４——部分激动剂
药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、 触等幻觉 （易被滥用）
用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性） 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整
个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼 吸抑制）
按作用机制分类
吗啡类镇痛药与阿片受体作用 * 阿片受体激动剂 吗啡 美沙酮 * 阿片受体拮抗剂 纳洛酮 * 阿片受体部分激动剂 纳洛啡 * 阿片受体部分拮抗剂
2、酸碱性
Morphine为两性化合物:
酚羟基(酸性) 叔胺基(碱性)
药用Байду номын сангаас酸盐
1 2
3
HO
16
N
10
11
9
15 14 12
13
4 O5 H
8 7
6
OH
3、还原性:
Morphine Hydrochloride的水溶液在中性 和碱性下易被氧化.
含酚及氮杂环光照下在空气中被氧化,应避光密闭保存