肿瘤免疫营养治疗指南（完整版）免疫营养是一种对肿瘤发生发展过程中的免疫、代谢和炎症变化具有重要调节作用的靶向性营养治疗，是肿瘤营养治疗的重要分支，已在手术、放化疗及肿瘤并发症治疗等多个领域得到广泛应用。
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会专家对各种研究证据进行了系统分析和反复校对，并根据牛津循证医学中心意见分级标准的证据和推荐水平提出了严格的推荐意见，对《肿瘤免疫营养治疗指南》予以更新，以期为临床肿瘤患者规范化的免疫营养治疗提供参考和依据。
背景一些特定的营养物质，不仅提供能量和营养底物、维持机体氮平衡和组织器官结构与功能，还具有调控应激状态下的机体代谢过程、炎性介质的产生和释放过程，以及刺激免疫细胞、增强免疫应答能力、维持肠道屏障功能和抗氧化及直接抗肿瘤作用，从而改善患者的临床结局。
这些营养物质即免疫营养素，主要包括氨基酸、脂肪酸、核苷酸、维生素、微量元素、益生菌和益生元等。
营养不良、代谢异常、免疫失衡及炎性反应贯穿肿瘤发生、发展的整个病程。
手术、麻醉等创伤可导致肿瘤患者多种激素和细胞因子分泌失调，引起炎性反应综合征等炎性反应，以及各种免疫细胞功能失调；放疗会影响肿瘤局部和肿瘤周围正常组织的功能，如头颈部肿脚放疗会影响进食并造成黏膜炎等不良反应，盆腔放疗会引起肠道黏膜免疫屏障破坏、菌群失调等并发症，进而导致营养不良、黏膜免疫力下降、肠道菌群紊乱及局部炎性反应；化疗在杀伤肿瘤细胞的同时对机体的正常细胞也有损伤，影响患者的食欲及食物摄入，导致营养不良、免疫细胞比例失调等。
免疫营养可以针对营养不良、代谢异常、免疫失衡及炎性反应等几个方面，改善肿瘤患者的营养、代谢和免疫状态，抑制炎性反应，切断上述因素互相促进的恶性循环。
本次《肿瘤免疫营养治疗指南》推荐意见总结如下：1. 上消化道肿瘤手术患者，无论术前营养状况如何，推荐围术期应用免疫营养治疗（A，1a）2. 头颈部肿瘤手术患者，围术期应用免疫营养治疗能够缩短住院时间，减少瘘管发生率和感染率（A，1a）3. 膀胱癌手术患者，围术期应用免疫营养能够改善炎性反应状态和免疫反应（B，2b）4. 化疗患者，补充谷氨酰胺能够改善儿童急性淋巴细胞性白血病患者的营养指标（B，2b），改善进展期胃癌患者的肠粘膜屏障功能以及免疫功能（B，2b），改善长春新碱诱导的神经毒性，改善感觉神经功能；5. 放疗患者，口服谷氨酰胺能够减少化疗/放疗的头颈部肿瘤患者的黏膜炎发生率，降低其严重程度，对直肠癌术前放化疗患者有一定抗炎和减少激素应激反应的作用，益生菌能够降低宫颈癌放疗导致的腹泻和腹痛发生率，减少腹痛时间（B，2b）6. 造血干细胞移植患者，免疫营养可能降低患者的移植物抗宿主病发生率；（B，2b）7. 对于存在恶液质的肿瘤患者，可以应用富含w-3系不包含脂肪酸的营养制剂；（C，4）8. 于存在败血症，血流动力学障碍的患者，不推荐应用精氨酸；（A，1a）2.1 肿瘤患者手术治疗与免疫营养治疗2.1.1 消化道肿瘤手术患者的免疫营养治疗消化道肿瘤患者易发生营养不良，手术无疑会加重其营养不良，影响其预后。
免疫营养治疗在胃肠道肿瘤限期手术的患者中研究最多，各种指南对于此类患者的推荐及建议也最丰富。
多篇系统回顾及荟萃分析以随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)为依据对数据进行整合、分析，为胃肠道肿瘤患者围术期推荐应用免疫营养提供了高水平的证据支持。
但是，目前免疫营养对患者生存时间、生活质量等影响的研究仍多局限于术后短期阶段，其对患者长期生存的影响尚缺乏数据支持。
免疫营养的有效性：2010年一项纳入21项研究，共1918例患者的系统评价表明免疫营养能显著减少择期手术患者感染和伤口并发症的发生率，并且缩短住院时间，但免疫营养组与标准营养组术后死亡率都是1%，差异无统计学意义【2】。
另一项荟萃分析和系统评价得出了相似的结果【3】。
免疫营养的术前应用：2017 年Scarpa M 等【4】发表了一项关于术前应用免疫营养治疗对食管癌患者免疫监视功能影响的研究，对比两组手术获取的正常食管黏膜样本，发现与无特殊营养补充组相比，免疫营养治疗组白细胞分化抗原-80(cluster of differentiation 80，CD 80)及CD86(抗原提呈细胞活化标志物)、髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88 ，MyD88，固有免疫标志物)及CD69(细胞毒性淋巴细胞浸润和活化标志物)的信使RNA(messenger RNA，mRNA)水平显著升高，CD8+T 细胞及CD107+自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)显著增多;Peker KD 等【5】通过研究术前应用免疫营养对胃癌组织肿瘤浸润T淋巴细胞和血管生成指标的影响，发现尽管与标准营养组相比，免疫营养组CD4+/CD8+T细胞比例下降(p<0.01)，提示免疫营养治疗能够调节Th1细胞与Th2细胞(辅助性T细胞，helper T cell )的平衡，进而延长生存期，但同时CD105表达升高(p=0.01)，可能与肿瘤转移和短生存期相关，该研究指出需更大样本量的研究明确患者长期生存情况。
2019年Russell K 等【6】研究了术前应用免疫营养对绝大多数营养状态良好的行肝脏切除的肝癌患者炎性反应指标等的影响，发现免疫营养组患者(17例)二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸的比值和与花生四烯酸的比值在术后1、3、5、7d均高于标准营养组(15例;p<0.05);术后7d免疫营养组患者血浆IL-6水平明显高于标准营养组(p=0.017);功能性指标、免疫反应(白细胞及总淋巴细胞计数)以及炎性反应指标[C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-8、IL-10]在两组间无明显差异;免疫营养组10例发生感染并发症，标准营养组4例发生感染并发症(p=0.087);免疫营养与对照组的中位住院时间分别是9d 和8d，故免疫营养在营养状态良好的肝脏切除后的肝癌患者中未见明显获益。
免疫营养的术后应用：2017年Luo Z等【7】报道了术后应用免疫营养治疗对胃肠肿瘤术后并发症、炎性反应及免疫指标影响的研究结果，相较于肠外营养组，免疫营养组患者在术后30d，有更短的住院日和更高的体质指数(p<0.05)，但两组间总住院费用和短期术后并发症差异无统计学意义，免疫营养组患者外周血CD4+T细胞、NK、NK/T细胞及CD4+/CD8+T 细胞比例显著上升，IL-2、干扰素-y分泌增多，TNF-α、IL-10分泌减少，细胞活化标志物CD27和CD28表达更高，无并发症生存期更长(p=0.04)。
2018 年最新的一项荟萃分析纳入了7 项RCT共583 例胃肠道肿瘤患者，发现术后免疫营养应用多于7d组患者的淋巴细胞总数、CD4+T细胞、CD4+/CD8+T细胞比例增加，前白蛋白水平增加，然而上述指标在术后免疫营养应用时间<7d 的患者中升高并不明显，应用免疫营养的患者全身炎性反应综合征以及术后并发症显著减少，提示长期免疫营养能改善细胞免疫、调节炎性反应、减少术后并发症【8】。
2019年Li K等【9】进行了术后免疫营养治疗对胃切除的胃癌患者免疫功能、炎性反应和营养状态影响的研究，发现免疫营养组患者CD4+TB细胞、CD3+T细胞、CD4+/CD8+T细胞比值、IgG、IgM和IgA水平显著高于对照组，同时白细胞、CRP和TNF-α的水平显著低于对照组，但营养指标没有变化，表明术后免疫营养能提高患者的免疫功能，改善炎性反应。
值得注意的是，2018年Scislo L等【10】发表的一项纳入了98 例胃癌患者的随机临床试验报道了胃癌患者术后肠内免疫营养对术后并发症和生存率的影响，结果表明，与标准肠内营养相比，术后予肠内免疫营养可减少呼吸系统并发症和术后病死率，但免疫营养组的6个月和1年生存率并没有提高。
免疫营养的最佳应用时机：2019年McKay BP等【11】比较了因肝癌接受肝脏手术的患者术前和围术期接受免疫营养治疗的差别，在系统回顾中纳入了11个研究，共725例患者，发现一个队列研究显示在术前和围术期补充支链氨基酸能够减少全部并发症发生率26.9%，而另一个队列研究则显示术前免疫营养治疗能够减少术后腹水发生率25.4%，但不影响全部并发症发生率;4个研究表明免疫营养不能减少术后并发症的发生;术前和围术期给予支链氨基酸对术后病死率没有影响。
Kanekiyov S等【12】于2019年发表了对围术期(术前7d术后7d)应用免疫营养对行食管切除术的食管癌患者影响的研究结果，发现术后第1、7和14天免疫营养组患者的视黄醇结合蛋白水平显著高于对照组(分别为p=0.009、p=0.004、p=0.024);其术后感染并发症明显少于对照组(p=0.048);术后重症监护病房或住院时间在两组间无明显差异;免疫营养组和对照组5年无进展生存率分别为75%和64%(p=0.188)，总生存率分别为68%和55%(p=0.187)，结果表明围术期应用免疫营养治疗能够改善术后早期营养状况，减少术后感染并发症的发生。
许多指南就消化道肿瘤患者营养治疗的持续应用时间及人群提出建议，推荐等级均较高，且近年的指南推荐更加确切，推荐级别较前有所提高：欧洲临床营养和代谢学会(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN)指南认为，胃肠道大手术患者术前和术后应用包括精氨酸补充饮食在内的营养制剂，能明显降低术后感染率并缩短住院时间。
2012年ESPEN【13】针对胰十二指肠切除术的患者，推荐在围术期5~7d 应用口服免疫营养素，以减少术后感染并发症(证据级别：中;推荐级别：弱);针对存在营养不良风险的结肠手术患者，应考虑给予免疫营养治疗。
应尽可能缩短术前禁食时间，术后应尽早开始正常进食，并可口服补充免疫营养制剂【14】。
含有免疫营养素(精氨酸、谷氨酰胺、ω-3不饱和脂肪酸和核苷酸)的口服营养补充可使患者临床获益：减少术后并发症并缩短住院时间。
ESPEN指南认为，虽然当时的研究结论存在一定的异质性，但对于营养不良的患者，免疫营养可能发挥更好的效果，所以指南仍推荐了免疫营养素的应用，但也指出其循证医学证据并不充分(证据级别：低;推荐级别：弱)。
而2016年的ESPEN指南的更新版本中【15】，对上消化道肿瘤患者，推荐在传统围术期应用口服/肠内免疫营养制剂(证据级别：高;推荐级别：强)，指南认为虽然单一免疫营养素的作用尚不明确，但临床研究表明围术期应用免疫营养制剂能减少术后感染并发症，对于术后存在严重营养不良风险的上消化道肿瘤患者十分必要。