第十九章生物技术药物制剂一、概念与名词解释1．生物技术药物2．生物活性检测3．蛋白质分子的构象4．BCA测定法二、判断题(正确的划A，错误的打B)1．生物技术药物结构稳定，不易变质。
( )2．生物技术药物对酶比较敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射给药。
( ) 3．蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成、二硫键的位置及其空间结构。
( )4．蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构，其中一、二级结构为初级结构，三、四级结构为高级结构。
( )5．形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。
( )6．维持蛋白质二级结构中仅螺旋和B折叠的作用力是疏水键。
( )7．圆二光谱可用于测定蛋白质的二级结构。
( )8．超临界溶液快速膨胀技术(RESS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。
( )9．超临界气体反溶剂技术(GAS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。
( )10．鼻黏膜给药常会产生肝脏首过效应。
( )11．两个氨基酸缩合成的肽称为二肽，由三个以上氨基酸组成的肽称多肽。
( )三、填空题1．现代生物技术主要包括、、与。
2．生物技术药物主要有、和类药物。
3．蛋白质分子旋光性通常是，蛋白质变性，螺旋结构松开，则其增大。
4．由于共价键引起的蛋白质不稳定性主要包括、、和。
5．蛋白质类药物评价分析方法主要包括、、、和。
6．液体剂型中蛋白质药物的稳定剂有、、和等类型。
7．蛋白质类药物冻干过程中常加入某些冻干保护剂，如、、、等，以改善产品的外观和稳定性。
8．PLGA叫作，其结构中改变与的比例或分子量，可得到不同时间生物可降解性质的材料。
9．蛋白质和多肽类药物的非注射给药方式主要包括、、、等给药。
四、单项选择题1．以下哪一种不是常用的蛋白类药物的稳定剂A．吐温80 B．蔗糖 C．阿拉伯胶 D．聚乙二醇2．蛋白质的高级结构是指蛋白质的A．一、二、三、四级结构 B．二、三、四级结构C．三、四级结构 D．四级结构3．用于测定蛋白质二级结构变化的光谱是A．紫外光谱 B．红外光谱 C．荧光光谱 D．圆二光谱4．所谓蛋白质的初级结构是指蛋白质的A．一级结构 B．二级结构 C．三级结构 D．四级结构5．人生长激素注射用冷冻干燥产品中加入甘露醇是作A．保湿剂 B．稳定剂 C．填充剂 D．助溶剂6．组织溶纤酶原激活素在最稳pH条件下，加入带正电的精氨酸以增加蛋白质的 A．保湿性 B．稳定性 C．溶解性 D。
安全性7．蛋白质类控释微球制剂可采用下列哪种方法制备A研磨法 B．注入法 C．熔融法 D．复乳液中干燥法8．常会产生肝脏首过效应的给药系统是A．鼻腔给药 B．口服给药 C．透皮给药 D．口腔黏膜给药9．某些药物制成栓剂直肠给药疗效优于口服给药，这是因为A．药物口服不吸收B．避免了溶出过程C．药物吸收后在进人体循环前有部分药物不经过肝脏D．栓剂中辅料不干扰直肠吸收10．以下哪一种方法最适于制备水溶性或大分子生物活性药物的脂质体A．超声分散法 B．薄膜分散法 C．注入法 D．逆相蒸发法11．根据生物技术药物结构性质，目前主要的给药途径是A．鼻腔给药 B．口服给药 C．注射给药 D．经皮给药12．关于冷冻干燥正确的工艺流程为A．测共熔点→预冻→升华→干燥 B．测共熔点→预冻→干燥→升华C．预冻→测共熔点→升华→干燥 D．预冻→测共熔点→干燥→升华13．药物制成无菌粉末的目的是A.防止药物挥发 B．方便运输贮存 C．方便生产 D．提高药物稳定性14硝酸甘油宜制成15辅酶A宜制成16氯霉素宜制成17红霉素宜制成14～17备选答案： A．舌下片 B．粉针 C．肠溶衣片 D．糖衣片18．对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂A．注射用无菌粉末 B．溶液型注射剂，C．混悬型注射剂 D．乳剂型注射剂，19．圆二色谱可以测定蛋白质的A．一级结构 B．二级结构 C．三级结构 D．四级结构五、问答题1．液体制剂中蛋白质类药物的稳定化方法有哪些?2．为什么说鼻腔给药是蛋白质、多肽类药物比较有前景的给药途径?3．简要说明多肽类、蛋白质药物直肠给药系统有什么优势?4．高分子聚合物中蛋白质药物的稳定的一般规律是什么?5．影响聚合物PLGA中蛋白质药物释放行为的因素有哪些?6．生物技术药物制剂的稳定性研究内容包括哪些方面?六、处方分析与制备1．名称处方胃蛋白酶 25g稀盐酸 10ml单糖浆 100ml橙皮酊 10ml5％尼泊金 3ml蒸馏水加至 1000ml2．名称处方辅酶A 56.1单位甘露醇 10mg水解蛋白 5mg葡萄糖酸钙 1mg半胱氨酸 0.5mg七、处方设计与制备胰岛素是糖尿病人需终身使用的降血糖药物，其注射剂疗效明确，但使用不方便。
请你根据《药剂学》原理和胰岛素自身特点，从改变给药途径或剂型人手，设计一种新制剂，在保证疗效的基础上，解决注射剂给药不便的缺点。
参考答案一、概念与名词解释1．生物技术药物：系指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。
2．生物活性检测：系指利用体内模型或体外组织或活性蛋白多肽的特异性生物学反应，通过剂量(或浓度)效应曲线进行的定量方法。
3．蛋白质分子的构象又叫空间结构、高级结构、立体结构、三维构象等，它是指蛋白质分子中所有原子在三维空间中的排布。
4．BCA法和Micro BCA法是利用蛋白质与工作试剂反应后在562nm处测定吸光度的方法。
二、判断题1．B 2．A 3．B 4．B 5．A 6．B 7．A 8．B9．A 10．B 11．B三、填空题1．基因工程、细胞工程、酶工程2．多肽、蛋白质、核酸3．右旋、左旋性4．蛋白质的水解、蛋白质的氧化、外消旋作用、二硫键断裂及其交换5．液相色谱法、光谱法、电泳法、生物活性测定与免疫测定6．缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类7．甘露醇、山梨醇、蔗糖、右旋糖酐8．聚丙交酯一乙交酯、丙交酯、乙交酯9．鼻腔给药、口腔黏膜给药、直肠给药、肺部给药，四、单项选择题1．C 2．B 3．D 4．A 5．B 6．C 7．D 8．B 9．C 10．D 11．C 12．A 13．D 14．A 15．B 16．D 17．C 18．A 19．B五、问答题1．在液体剂型中蛋白质类药物的稳定化方法可分为两类，一是改造蛋白质类药物的结构，如改变蛋白质一级序列，改变取代反应官能团和化学修饰的方法，以提高蛋白质空间伸展自由能，改变与溶剂接触的性质，从而提高药物稳定性；---是在液体制剂中加入适宜的稳定剂，提高蛋白质类药物稳定的附加剂主要有：缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇、大分子化合物、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐、金属离子等。
2．鼻腔给药是蛋白质、多肽类药物在非注射剂型中最有希望的给药途径之一，这是由于：①鼻黏膜下具有丰富的动静脉、毛细血管、淋巴管的分布；②鼻黏膜表面具有大量的微小绒毛增加药物吸收面积；③鼻黏膜中消化酶相对较少；④药物可直接进入血循环，无肝脏首过效应。
3．作为多肽、蛋白质类药物给药系统，直肠给药具有：①直肠内水解酶活性比胃肠道低，药物相对稳定；②直肠内pH接近中性，所以药物破坏较少；③直肠给药基本可避免肝脏首过效应，直接进入全身血液循环；④不受胃排空及食物韵影响。
因此，直肠给药系统作为多肽类、蛋白质药物给药系统具有明显优势。
4．高分子聚合物中蛋白质药物的稳定的一般规律包括：(1)药物的不稳定通常发生在制备、储存和释放过程中。
而当用非水法制备时，释放过程中的稳定性尤其重要。
(2)造成蛋白质药物不稳定的机理有：蛋白分子的伸展；水溶性或水不溶性聚集；水解；脱氨和氧化。
(3)在控缓释制剂制备过程中加入稳定剂BSA或海藻糖等保护剂可有效地降低蛋白质的不稳定性。
5．影响聚合物PLGA中蛋白质药物释放行为的因素有：(1)聚合物的影响1)聚合物的组成对释放的影响；2)聚合物分子量对释放的影响；3)聚合物结构对释放的影响；4)聚合物与药物的相互作用对释放的影响。
(2)药物对释放的影响1)载药量对释放的影响；2)药物稳定性对释放的影响；3)制备工艺对释放的影响；4)附加剂对释放的影响。
6．生物技术药物制剂的稳定性研究内容包括：(1)物理稳定性1)药物的溶解度2)释放速率以及药典规定的制剂常规指标测定(2)化学稳定性1)药物的聚集稳定性2)降解稳定性(3)生物活性测定六、处方分析与制备1．名称胃蛋白酶合剂处方胃蛋白酶 25 g 主药稀盐酸 10ml 蛋白酶激活剂单糖浆 100ml 矫味剂橙皮酊 10ml 矫味剂5％尼泊金 3ml 防腐剂蒸馏水加至 1 000ml 溶剂2．名称辅酶A冻干注射粉针处方辅酶A 56．1单位主药甘露醇 10mg 冻干保护剂水解蛋白 5mg 冻干保护剂葡萄糖酸钙 1mg 稳定剂半胱氨酸 0.5mg 稳定剂七、处方设计与制备胰岛素是糖尿病人需终身使用的降血糖药物，由于该药物为多肽类药物，一方面稳定性较差，易受酸碱、生物酶等破坏，另一方面黏膜渗透性较差，因此，临床上只能注射给药，这给患者造成痛苦和不方便。
鼻黏膜上有很多绒毛，可以显著增加药物吸收的有效表面积；鼻黏膜血管丰富、膜壁薄、细胞间隙大，同时易于黏附药液和药物颗粒，因此，有利于药物的吸收，对于胰岛素这样剂量小，而活性大并且易受胃肠道蛋白水解酶破坏的多肽类药物，鼻腔给药是一种很有发展前途的给药途径。
胰岛素滴鼻剂处方：聚乙二醇1000 35％，丙二醇15％，甘油10％，氮酮1％，油酸0.5％，薄荷脑0.2％，胰岛素10％～15％。
配制方法：将聚乙二醇加热熔化，将其他辅料依次加入，混匀放冷后用磷酸调pH4.0备用，用时将胰岛素先用少量0.01moL／1．盐酸溶解后再加入到上述基质中充分混匀，现用现配。
处方说明：聚乙二醇作为基质，同时起到稳定作用；氮酮、油酸和丙二醇作为吸收促进剂；甘油作为保湿剂；薄荷脑降低刺激性。