维生素A
第二节 设计药物合成路线的方法
工艺1
工艺6
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.3 逐步综合法
1.2.3.2 功能基的生成、保护与转化 在考虑药物基本骨架构成时，应考虑骨架上的功能基应如何生 成或引入，（保护、活化、转化）。 （1）单功能基药物的合成路线设计
第二节 设计药物合成路线的方法
咪唑
第二节 设计药物合成路线的方法
线路1
CCl4
Cl CH3 Cl2,PCl5
+
3C6H6
（C6H5)3CCl
Cl
Cl CCl3
C6H5 Cl C6H5
C6H6, AlCl3
2-5
第二节 设计药物合成路线的方法
线路2
Cl
COOC2H5 2C6H6Br, Mg, 乙 醚
Cl
C6H5 OH C6H5
第二节 设计药物合成路线的方法
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.4.2 倒推法也适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合 物的合成设计。
环己烯：
OH
+
止血药氨甲环酸：
H H2NH2C
Cl
COOH
H
Cl
COOCH3
CH2
+
CH2
CH2 CHCOOCH3
b、保护 -NH2酰化为-NHCHO、-NHCOCH3； -OH酯化为-OCOCH3、-OCOC6H5等； -CHO、 C O 转化为缩醛或缩酮。
第二节 设计药物合成路线的方法
（5）功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入
临时取代基.
如：安妥明的合成 老工艺：
NO2
NH2
第一章
化学药物合成路线的设计方法
第一节 设计药物合成路线的目的
第二节 设计药物合成路线的方法
第三节 药物工艺路线的评价与选择
第一节 设计药物合成路线的目的
有机药物：具有治疗、缓解、预防和诊断疾病以及调节机体 功能的有机化合物。 有机合成药物：采用有机合成手段，按全合成或半合成方法 研制和生产的有机药物。
CHO
O O
OMe
+ NH
2
O O N
活性 镍 HCl OMe OMe
OMe
O O HN
CHO CHO ， HCOOH
O O N + ClOMe OMe 盐酸 黄 连 素
OMe OMe
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.2 分子对称法 分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分 子中相同两个部分进行合成。 例1：
采用增强分子中反应中心碳原子的正电性或增强亲核试剂负电 性的活化方法。
在α碳上引入吸电子基，以提高α碳上氢的反应活性。
加入催化剂 改变反应条件
第二节 设计药物合成路线的方法
第二节 设计药物合成路线的方法 （4）功能基的转化与保护
a、转化 R-NH2（芳胺）可转化为-OH、-X、-CN、-SO3H等等； R-X（脂肪族）可转化为-OH、-NH2、-CN等等； R-COOH可转化为酯、酰氯、酰胺等等。
关键：经济性、现实性和绿色环保。
第二节 设计药物合成路线的方法
主环与基本骨架 主环形成方法或基本骨架组合方式 工艺路线设计 药物合成工艺路 功能基一侧链 功能基和侧链形成方法和引入次序
第二节 设计药物合成路线的方法
药物结构的剖析
在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化
CH3 COOH O C CH3 COOC2H5
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.4 追溯求源法
追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过 程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么 和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工 原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。
a
Cl H C O C C H2 H2 N N Cl H C O C C H2 H2
b
N N
Cl
Cl
Cl
Cl Cl 应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个 a b 以上的连接部位的形成顺序时,即各接合点的单元 N N H H Cl C O C CH Cl HN N CH Cl + HO C C + 反应顺序可以有不同的安排顺序时,不仅需从理论 H H Cl Cl 合理安排，而且必要时还需通过实验研究加以比 较选定。 Cl Cl
2 2 2 2
H HO C CH2Cl
N
H HO C CH2Cl
Cl
+
HN
Cl
Cl CH2Cl
Cl
√
+
Cl 2-35
×
第二节 设计药物合成路线的方法
H HO C CH2Cl
Cl
O
CH2Cl
Cl
O
Cl
+
Cl
ClC CH2Cl
Cl 2-35
Cl
NO2 Fe,HCl NO2
NH2
NH2
Cl 重 氮化
Cl
PCl5
2-5
第二节 设计药物合成路线的方法
第二节 设计药物合成路线的方法
黄连素的合成
O
H3CO
N+ O
ClH3CO
N+
OH-
OCH3
OCH3
黄连素
OCH3 H3CO
巴马汀
OCH3
N+ H3CO
1/2H2 SO4
N
OCH3
OCH3
延胡索乙素
二苯并[a, g]喹嗪
第二节 设计药物合成路线的方法
1969年Muller等发表的巴马汀合成法：
1.1.1药物合成路线设计的目的 1.1.1.1创制新药
先导化合物（lead compound）发现。 合成系列具有结构类似的目标化合物（不考虑成本\方法\合 成难度)。 对合成的目标化合物进行药效学研究。 药效学\毒理学\药代动力学等药理学研究。 药剂学研究
第一节 设计药物合成路线的目的
MeO
CHO OMe
MeO MeO NH2
MeO
N
CH OMe
还原
+
OMe
OMe
MeO
MeO MeO HN OMe CHO
MeO N
MeO
● HClO4
OMe
+
MeO
N
+ ClO4OMe
CHO ， HCOOH
OMe
OMe
OMe
第二节 设计药物合成路线的方法
参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基 香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。
第二节 设计药物合成路线的方法
利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯 化反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可 由咪唑的亚胺基与卤烷通 过烷基化反应形成。
Cl
Cl
C6H5 N C6H5
N
C6H5 Cl C6H5
N
+
HN
邻 氯 苯 基 二苯 基 氯 甲 烷 2-5
学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设 计方法。
药物剖析的方法： 对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先
分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清 这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连 接。
第二节 设计药物合成路线的方法
研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的 部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功 能基的连接部位。 如：C－O、 C－S 、C－N键等。 考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物 为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环 化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合 的方式合成。
制定合成路线
第二节 设计药物合成路线的方法
第二节 设计药物合成路线的方法
×
第二节 设计药物合成路线的方法
“逆合成”分析的步骤 识别目标分子: 对目标分子进行逆向分析 制定合成路线
第二节 设计药物合成路线的方法
第二节 设计药物合成路线的方法
第二节 设计药物合成路线的方法
1.2.4.1 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，也 是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位。
第一节 设计药物合成路线的目的
紫杉醇（红豆杉）
多烯紫杉醇（红豆杉）
第一节 设计药物合成路线的目的
青蒿素
双氢青蒿素
第一节 设计药物合成路线的目的
O R1 HO O R2 OH
姜黄素： R1=R2=OCH3 脱甲氧基姜黄素： R1=H R2=OCH3 双脱甲氧基姜黄素： R1= H R2=H
第一节 设计药物合成路线的目的
第二节 设计药物合成路线的方法
酮基布洛芬
第二节 设计药物合成路线的方法
酮基布洛芬
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.1 类型反应法
类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行 的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转 换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此 种方法进行设计。
第二节 设计药物合成路线的方法
2 ON
2
H2 NH2NH2● H2O C H2N KOH C2H5
H C
H C
NH2
C2H5 C2H5
对 硝基苯 丙烷