R-O-GA
（一）药物代谢第一相反应
1、氧化反应类型、酶系和作用机制
（1）微粒体药物氧化酶系： 其催化反应类型有：
1）羟化：分为芳香族环上和侧链羟基 的羟化，以及脂肪族烃链的 羟化。如：
CH3CONH-
［O］ CH CONH3
-OH
乙酰苯胺
乙酰氨基酚
注： ①许多致癌物本身并没有致癌作用，但
由于在体内的羟化而成为致癌物，如
吸收后的药物经血液向个组织器官分布， 在作用部位发挥药物效应或被代谢转化，最 终经肾从尿中或经胆从粪便中排出。 其中： 药物转运：指药物在体内的吸收、分 布及排泄过程。 生物转化：指代谢变化过程。 消除：药物的代谢和排泄的合称。
2、药物的体内过程图
代
胆汁
谢
作用部位 肾
崩解 - 分散 - 溶解
（ 片 剂 ） （ 胶 囊 剂 ） （ 颗 粒 剂 ） （ 散 剂 ） （ 液 剂 ） （ 栓 剂 ）
3、药物代谢酶
（1）催化药物在体内代谢转化的酶系 称为药物代谢酶。 （2）细胞定位：主要在肝细胞微粒体， 其次是细胞可溶性部分，也有少 数是在线粒体进行。
4、药物代谢的研究方法
与一般正常代谢的研究方法类似，有 临床观察、动物整体实验、离体实验等。
整体动物实验：
不同途径给药→从血、尿、胆汁、组 织、粪便等取样→分离、鉴定代谢转化 药物。
肝
（ 口 含 片 ） （ 吸 入 ）
血
（ 静 注 ）
液
组织
粪中排泄
尿中排出
二、药物代谢转化概述 1、药物代谢转化的概念
（1）概念：药物代谢转化又名药物 的生物转化，是指体内正常不应有的 外来有机化合更为广泛，针对所 有非营养物质。
非营养物质
Cytb5
2e
FP2
2e
NADH+H+
NADH-Cytb5还原酶系
（3）其他氧化酶系 1）单胺氧化酶：该酶存在于线粒体中，催 化胺类氧化为醛及氨。
RCH2NH2 RCHO+NH3
［O］
R CH=NH
H2O
2）醇和醛氧化酶：此类酶在胞浆和线粒体 中，可氧化醇为醛，醛再经氧化成酸。 乙醇
ADH
乙醛
ALDH
教学目的
1、掌握药物代谢转化的类型和酶系。 2、熟悉药物在体内代谢转化的概念、意义。 3、了解影响药物代谢转化的因素。
第一节
药物代谢转化的类型和酶系
一、药物的体内过程
1、药物的体内过程：
是指药物在体内的吸收、分布、代谢 及排泄过程的动态变化。 吸收： 消化道吸收：口腔黏膜、胃肠道 非消化道吸收：注射、肺吸入、皮肤
内源性：如激素、神经递质、 胺类等
外源性：如食品添加剂、 药物、毒物等
（2）药物代谢转化的结果
大多数转化为毒性或药理活性较小、 水溶性较大而易于排泄的物质； 有的经过初步转化，其毒性或药理活 性不变或比原来更大； 有的经转化溶解度反而变小。
2、药物代谢转化的部位
主要在肝进行；也有的在肺、肾、肠 肠粘膜等处进行。
特点： 能直接激活O2 O2
DOH
H2O
加单氧酶(混合功能氧化酶)

黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲 霉素2, 3环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌 呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌 发生的重要危险因素。
②药物氧化酶系的组成成分： 细胞色素P450：简称P450 ，已知有四种以上， 为含铁卟啉辅基的蛋白质，属b族细胞 色素。以P450 2+-CO在450nm有强吸收 峰而得名。能与氧直接作用，且与一 种含非血红素铁（NHI）和硫的铁硫蛋 白结合成复合体。
R2C=NH
+H2O R2CNOH R2CO -NH2OH
4）S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。
5）N-氧化和羟化：如三甲胺的N-氧化和苯 胺、非那西汀、2-乙酰 氨基芴的N-羟化。
C6H5NH2
［O］
C6H5NHOH
6）脱硫代氧：如有机磷杀虫药对硫磷在体内 转化为毒性更强的对氧磷。
（2）微粒体药物氧化酶作用机制（重点）
①催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝 细胞光滑型内质网（微粒体），称为药 物氧化酶系。
药物氧化酶系其特点是： 能激活分子氧，使其中一个氧原子参 入到底物分子中（又称单加氧酶或羟化 酶），而另一个氧原子被NADPH还原为 水。即一个氧分子发挥了两种功能，故 又称混合功能氧化酶。
DH+O2+NADPH+H+ DOH+NADP++H2O
离体实验：
利用组织切片、匀浆、细胞微粒体等→ 适当条件与药物保温→分离、鉴定代谢产 物。
代谢组学
三、药物代谢转化的类型和酶系（重点）
大多数药物进入人体后为非极性化合物（脂溶性）， 不易由肾小球滤出，进行生物转化增加溶解性。
反应类型： 第一相反应：氧化、还原、水解（增加亲水性） 第二相反应：结合反应（增强水溶性） R-O-CH3 第一相反应 第二相反应 RH ROH R-O-SO3H
① N-脱烃基是将仲胺或叔胺脱烃基生成 伯胺和醛。 ② O-脱烃基是将醚或酯类脱烃基生成酚 和醛。 ③ S-脱烃基是将硫烃基转化为巯基和醛。
O-脱烃基
O-脱烃基
S-脱烃基
3）脱氨基：主要作用于不被胺氧化酶作 用的胺类物质。 R2CHNH2
［O］
R2C（OH）NH2 -H2O
［O］
-NH3
R2C=O
乙酸 甲酸
TCA
甲醇
甲醛
高毒性
ALDH活性影响饮酒
2、还原反应
肝细胞中的主要还原酶类是醛酮还原酶和 偶氮或硝基化合物还原酶。
醛酮还原酶催化酮基或醛基还原为醇。 酶系存在于细胞可溶部分。
偶氮或硝基化合物还原酶分别催化偶氮化 合物与硝基化合物从NADPH接受氢，还原成相 应的胺类。酶系主要存在于肝线粒体。
3，4苯吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素。
②与上述羟化酶不同的是，肝细胞可溶 性部分含有非常活跃的醇脱氢酶及醛 脱氢酶可催化醇类氧化成醛，再生成酸。
醇脱氢酶 醛脱氢酶
ROH
RCHO
RCOOH
2）脱烃基：可分为N-脱烃基、O-脱烃基和 S-脱烃基。
RXCH2R’ X=O,N,S ［RXCHR’］ OH O=CHR’ + RXH X=O,N,S
NADPH-细胞色素P450还原酶：属黄素酶类， 以FP1表示，辅基为FAD。作用是：催 化NADPH和P450之间的电子传递。 NADH-细胞色素b5还原酶系：也属黄素酶， 以FP2表示，作用是：催化NADH和b5 之间的电子传递。
5
4
1
2 NADPH细胞色素P450还原酶 3
4
6
7
e
8
2H+