O
+PAPS
O +PAP
HO
雌酮
HO3SO
雌酮硫酸酯
类固醇化合物只能在肝中与硫酸结合
PAPS：活性硫酸根 3′- 磷酸腺苷-5′- 磷酸硫酸
（3'-phospho-adenosine-5'-phospho-sulfate）
作用：参与硫酸酯的生成 参与硫酸化氨基糖生成
补充
❖激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素在肝中转化、降解或失去活性 的过程。
2、药物代谢转化的部位
主要在肝进行；也有的在肺、肾、肠 肠粘膜等处进行。
3、药物代谢酶
（1）催化药物在体内代谢转化的酶系 称为药物代谢酶。
（2）细胞定位：主要在肝细胞微粒体， 其次是细胞可溶性部分，也有少 数是在线粒体进行。
4、药物代谢的研究方法
与一般正常代谢的研究方法类似，有 临床观察、动物整体实验、离体实验等。
一、药物的体内过程
1、药物的体内过程：
是指药物在体内的吸收、分布、代谢 及排泄过程的动态变化。
吸收： 消化道吸收：口腔黏膜、胃肠道
非消化道吸收：注射、肺吸入、皮肤
吸收后的药物经血液向个组织器官分布， 在作用部位发挥药物效应或被代谢转化，最 终经肾从尿中或经胆从粪便中排出。
其中： 药物转运：指药物在体内的吸收、分 布及排泄过程。 生物转化：指代谢变化过程。 消除：药物的代谢和排泄的合称。
OCOCH3 酯酶
-COOH
OH -COOH
OH -COOH
乙酰水杨酸 （阿司匹林）
水杨酸
OH
羟基水杨酸
排出
葡萄糖醛酸苷 等结合产物
（二）药物代谢第二相反应（结合反应）
结合反应：是指药物或其初步（第一相反应） 代谢物与内源结合剂的结合反应， 由相应的基团转移酶催化。
结合剂有：葡萄糖醛酸、硫酸盐、乙酰化剂、 甲基化剂和氨基酸等。
灭活方式：
水溶性激素－内吞作用进入肝细胞 脂溶性激素－与GA、PAPS等结合
灭活过程对H作用的长短、强度有调控作用
3、乙酰基化结合反应:
肝细胞胞液中含有乙酰转移酶，催化乙酰 基转移到芳香族胺化合物。
例如，抗结核病药物异烟肼经乙酰化而失 去活性，大部分磺胺类药物在肝内也通过这种 形式灭活。
4、甲基化反应：体内一些胺类和药物可在肝 细胞胞液和微粒体中通过甲基化灭活。 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基的供体。
第十七章 药物在体内的转运和代谢转化
Transportation and metabolism of drug
朱贵明 副教授 基础医学院生化教研室
教学目的
1、掌握药物代谢转化的类型和酶系。 2、熟悉药物在体内代谢转化的概念、意义。 3、了解影响药物代谢转化的因素。
第一节 药物代谢转化的类型和酶系
一、药物相互作用
（一）某种药物加速其他药物的代谢转化 ——药物代谢的诱导剂
（1）作用机理：刺激诱导药物代谢酶的生成 （2）药理意义：加强药物的代谢转化，使其
活性或毒性降低，促进其排除及灭活。
（3）常见的药物代谢诱导剂：
镇静催眠药（巴比妥）、麻醉药（乙醚）、 抗风湿药（氨基比林）、中枢兴奋药、安 定药、降血糖药、甾体激素致癌剂（3-甲 基胆蒽）等。
偶氮或硝基化合物还原酶分别催化偶氮化 合物与硝基化合物从NADPH接受氢，还原成相 应的胺类。酶系主要存在于肝线粒体。
-NO2 硝基苯
-NO 亚硝基苯
-NHOH 苯胲
-NH2 苯胺
-N=N-
-N-N-
2
-NH2
偶氮苯
苯胺
3、水解反应
微粒体和胞液中有酯酶、酰胺酶、及糖苷 酶，可水解各种酯键、酰胺键及糖苷键，使相 应的化合物水解，水解产物通常还需进一步反 应，以利排出体外。酶系多存在于微粒体。
其中：葡萄糖醛酸结合反应→UDPGA 硫酸盐结合反应→PAPS 乙酰化结合反应→乙酰辅酶A 甲基化结合反应→SAM
1. 葡萄糖醛酸结合反应 ——最普遍
※ 葡萄糖醛酸基的直接供体：
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)
H2O
2NAD+
2NADH
UDPG脱氢酶
葡萄糖醛酸结合反应：
※催化酶：葡糖醛酸基转移酶(UGT)
CH3CONH-
［O］ CH3CONH-
-OH
乙酰苯胺
乙酰氨基酚
注： ①许多致癌物本身并没有致癌作用，但
由于在体内的羟化而成为致癌物，如 3，4苯吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素。
②与上述羟化酶不同的是，肝细胞可溶 性部分含有非常活跃的醇脱氢酶及醛 脱氢酶可催化醇类氧化成醛，再生成酸。
醇脱氢酶
醛脱氢酶
ROH
－OH
＋
UDPGA
Hale Waihona Puke 葡萄糖醛酸 转移酶苯酚
－OGA＋ UDP
苯--葡萄糖醛酸苷
－COOH＋
UDPGA
葡萄糖醛酸 转移酶
苯甲酸
－COOGA+UDP
苯甲酰--葡萄糖醛酸苷
N-羟基乙酰氨基芴结合GA后致癌作用更强
2、硫酸结合反应: 各种醇、酚和芳香胺类 均可在硫酸转移酶催化下与硫酸结合。硫酸 供体来自PAPS。
-CO~SCOA+H2N-CH2COOH
-CONHCH2COOH
胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛黄酸结合，生 成结合胆汁酸。反应步骤与上述相同。
6、硫氰化物的生成
CN—在体内可转化为CNS—。
CN— + S2O32—硫氰酸酶 CNS— + SO32—
毒性大
毒性小
S2O32—由含硫氨基酸代谢产生。
第二节 影响药物代谢转化的因素
第三节 药物代谢转化的意义
一、清除外来异物 将外来的各种物质清除以 保证机体的生理功能正常。
二、改变药物活性或毒性
药物
活性降低、毒性降低 毒性增加
三、对体内活性物质的灭活 激素灭活 神经递质灭活 其他活性物质灭活
四、对寻找新药有重要意义
1.低效转化为高效——磺胺类药的发现 2.短效转化为长效——普鲁卡因的酰胺化 3.合成生理活性前体物质——丙酸睾酮 4.其他——合成新药，改变基团，增加活性
生物转化的概念更为广泛，针对所 有非营养物质。
➢ 非营养物质
内源性：如激素、神经递质、 胺类等
外源性：如食品添加剂、 药物、毒物等
（2）药物代谢转化的结果
➢ 大多数转化为毒性或药理活性较小、 水溶性较大而易于排泄的物质； ➢ 有的经过初步转化，其毒性或药理活 性不变或比原来更大； ➢ 有的经转化溶解度反而变小。
DH+O2+NADPH+H+
特点：
DOH+NADP++H2O
能直接激活O2
DOH
O2
H2O
加单氧酶(混合功能氧化酶)
❖ 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲 霉素2, 3环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌 呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌 发生的重要危险因素。
②药物氧化酶系的组成成分：
机制：刺激药物代谢的诱导酶的生成。
（4）举例：
预防胆红素血症
巴比妥 GST生成 胆红素代谢和排出 。
巴比妥 促使非那西汀羟化成毒性更大的
物质，故两者不能合用。
（二）药物代谢的抑制剂
许多化合物可以抑制某些药物的代谢，这 些化合物被称为药物代谢的抑制剂。
1、药物抑制另外药物的代谢转化：
氯霉素、异烟肼 肝药酶
反应类型：
第一相反应：氧化、还原、水解（增加亲水性）
第二相反应：结合反应（增强水溶性）
第一相反应
第二相反应
RH
ROH
R-O-CH3 R-O-SO3H
R-O-GA
（一）药物代谢第一相反应
1、氧化反应类型、酶系和作用机制 （1）微粒体药物氧化酶系：
其催化反应类型有：
1）羟化：分为芳香族环上和侧链羟基 的羟化，以及脂肪族烃链的 羟化。如：
细胞色素P450：简称P450 ，已知有四种以上， 为含铁卟啉辅基的蛋白质，属b族细胞 色素。以P450 2+-CO在450nm有强吸收 峰而得名。能与氧直接作用，且与一 种含非血红素铁（NHI）和硫的铁硫蛋 白结合成复合体。
NADPH-细胞色素P450还原酶：属黄素酶类， 以FP1表示，辅基为FAD。作用是：催 化NADPH和P450之间的电子传递。
O-脱烃基 O-脱烃基
S-脱烃基
3）脱氨基：主要作用于不被胺氧化酶作 用的胺类物质。
R2CHNH［2 O］R2C（OH）NH2-NH3 R2C=O -H2O
R2C=NH［O］R2CNOH+H2OR2CO -NH2OH
4）S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。
5）N-氧化和羟化：如三甲胺的N-氧化和苯 胺、非那西汀、2-乙酰 氨基芴的N-羟化。
巴比妥 活性 苯妥英钠 毒性
甲苯磺丁脲
单胺氧化酶抑制剂
酪胺
苯丙胺
升压
左旋多巴
毒性
拟交感胺
2、非药用化合物抑制药物的代谢
没食子酚
O-转甲基酶
肾上腺素等活性
SKF-525A
抑制药物代谢酶
药效延长
二、其他因素对药物代谢的影响
因素： 种族、个体、性别、年龄、营 养、给药途径、病理情况等。
如：性别——雌性对药物感受性大，雄性差。 年龄——新生儿缺乏药物代谢酶， 老年人药物代谢酶减弱， 对药物比较敏感。 病理情况——肝功能不全，降低药 物代谢。
五、对某些疾病的发病机制的解释
黄曲霉素 代 芳香胺 谢
致癌 致癌
肝癌 膀胱癌
六、阐明药物不良反应的原因
1. 药物吸收 2.药物分布 3.药物消除 七、为临床合理用药提供依据