A
B
C
D
E
体 内 活 性 评 价 有 效 部 位 G
H
I
J
活 性 评 价 活 性 组 分 各 种 分 离 方 法
L
M
N
O
P
结 构 测 试 ； 活 性 评 价
先 导 化 合 物 结 构 修 饰 ； 构 效 关 系 研 究
具 有 开 发 价 值 的 化 合 物
从天然药物或中药中开发新药的方法多种多样，但是对于具体情况要做具体分析， 从天然药物或中药中开发新药的方法多种多样，但是对于具体情况要做具体分析， 不可能采用一个固定的模式，应根据具体研究课题的特点采用不同的途径， 不可能采用一个固定的模式，应根据具体研究课题的特点采用不同的途径，但无论采用 何种方法和途径开发新药都要大体经过以下三个阶段： 临窗前研究； 临床研究； 何种方法和途径开发新药都要大体经过以下三个阶段：①临窗前研究；②临床研究；③ 试生产（ 期临床实验，主要是考察其安全性）。 试生产（Ⅲ期临床实验，主要是考察其安全性）。
天然药物的研究开发
主讲人： 主讲人：李宁
一、天然药物的研究开发程序
从天然药物或中药中开发新药至少包括以下五种形式： 从天然药物或中药中开发新药至少包括以下五种形式：
1、经过文献资料或民间用药的调查研究或通过现代药理学的筛选研究（含体内、体 、经过文献资料或民间用药的调查研究或通过现代药理学的筛选研究（含体内、 外等研究），发现某种动物、植物、矿物或微生物具有药用价值，然后将其开发成新药。 外等研究），发现某种动物、植物、矿物或微生物具有药用价值，然后将其开发成新药。 ），发现某种动物 2、已知某种成分或某类成分具有药用价值或已成为新药，根据动植物的亲缘关系， 、已知某种成分或某类成分具有药用价值或已成为新药，根据动植物的亲缘关系， 寻找含有这种或这类成分的动植物，进而将其开发成新药。 寻找含有这种或这类成分的动植物，进而将其开发成新药。 人参皂苷是人参中的主要有效成分，具有多方面的药理作用。 例1 人参皂苷是人参中的主要有效成分，具有多方面的药理作用。通过对人参茎叶的 研究发现人参茎叶中含有大量的皂苷，且与人参的皂苷类似， 研究发现人参茎叶中含有大量的皂苷，且与人参的皂苷类似，进而将人参茎叶中的皂苷 开发成一个新药，广泛用于保健药物和某些中药复方。 开发成一个新药，广泛用于保健药物和某些中药复方。
3、采用各种色谱方法和其它方法对活性部位进行分离，每次分离所得组分均需经过 、采用各种色谱方法和其它方法对活性部位进行分离， 活性测试（由于所得量均较少，常采用体外的方法进行活性测试），对于无效的组分常 活性测试（由于所得量均较少，常采用体外的方法进行活性测试），对于无效的组分常 ）， 弃去不再研究，只研究那些有效或有活性的组分，直到追踪到活性成分。 弃去不再研究，只研究那些有效或有活性的组分，直到追踪到活性成分。 只追踪活性部位，进而对活性部位中的化学成分进行系统研究， 只追踪活性部位，进而对活性部位中的化学成分进行系统研究，最后通过测试所得化 学成分的活性来阐述活性成分的研究方法已逐渐不被采用。 学成分的活性来阐述活性成分的研究方法已逐渐不被采用。
创 新 药 物
（二）天然药物及中药中前体活性成分的研究
①有些中药中的化学成分本身并无生物活性，但经体内代谢后所产生的代谢产物具有 有些中药中的化学成分本身并无生物活性， 很强的生物活性，这实际上也是它们中的有效成分。 很强的生物活性，这实际上也是它们中的有效成分。
举例：中药秦皮具有清热利湿的作用，在临床上用于治疗痢疾效果良好， 举例：中药秦皮具有清热利湿的作用，在临床上用于治疗痢疾效果良好，其中的主要成 分秦皮素并无抗菌作用，但经体内代谢成 ， 二羟基苯丙酸后 二羟基苯丙酸后， 分秦皮素并无抗菌作用，但经体内代谢成3，4-二羟基苯丙酸后，其抗菌作用则优于氯霉 素。 ②常采用体内代谢的方法研究天然药物中这类生物活性成分。 常采用体内代谢的方法研究天然药物中这类生物活性成分。
4、根据理化性质和波谱数据确定单体的化学结构，对已明确化学结构的单体进行活 、根据理化性质和波谱数据确定单体的化学结构， 性评价。 性评价。
5、对有开发价值的化合物进行结构修饰和构效关系的研究，进而将其开发成创新药 、对有开发价值的化合物进行结构修饰和构效关系的研究， 物。
对 文 献 、 临 床 及 民 间 药 进 行 调 研 或 广 泛 筛 选 ， 确 定 要 开 发 的 药 物 体 外 活 性 评 价 ， 确 认 开 发 的 药 物 及 体 内 外 活 性 测 试 指 标 药 物 原 料
5、通过天然药物或中药中的有效成分或生物活性成分的研究，从中发现有药用价值的 、通过天然药物或中药中的有效成分或生物活性成分的研究， 先导化合物（ 活性单体或潜在药用价值的活性单体即先导化合物 有一定的生物活性， 活性单体或潜在药用价值的活性单体即先导化合物（有一定的生物活性，但因其活性不 够显著或毒副作用较大， 够显著或毒副作用较大，无法将其开发成新药的具有潜在药用价值的化合物称先导化合 物）。通过对先导化合物构效关系的研究，进而发现有药用价值的化合物，然后按照国 ）。通过对先导化合物构效关系的研究，进而发现有药用价值的化合物， 通过对先导化合物构效关系的研究 际惯例经过一系列的研究将其开发成新药。 际惯例经过一系列的研究将其开发成新药。
药物原材料 动物口服
粪便 提取分离 代谢产物 结构测试 活性评价
尿 提取分离 代谢产物 结构测试 活性评价
胆汁 提取分离 代谢产物 结构测试 活性评价
根据代谢产物 推测代谢途径
活性成分及代谢产物 进一步开发
创新药物
(三）血清药化学和血清药理学 三
一种天然药物中含有的化学成分少则数十种，多则数百种。 一种天然药物中含有的化学成分少则数十种，多则数百种。复方中药中的化学成分的 数量将会更加巨大，要对这些所有的化学成分进行系统的研究， 数量将会更加巨大，要对这些所有的化学成分进行系统的研究，进而阐明天然药物及中 药的药效物质基础，需要花费大量的人力、物力和财力，有时即使有充足的财力， 药的药效物质基础，需要花费大量的人力、物力和财力，有时即使有充足的财力，由于 种种原因也难于完成。 种种原因也难于完成。
二、天然药物中生物活性成分的研究方法
从天然药物或中药中开发创新药物的关键是能否从天然药物或中药中分离得 到有药用价值或潜在药用价值的活性化合物。没有新结构、新活性的化合物， 到有药用价值或潜在药用价值的活性化合物。没有新结构、新活性的化合物，创 新药物的研究就成了无源之水、无本之木。 新药物的研究就成了无源之水、无本之木。
除了治疗消化道系统疾病或某些特殊的成分， 除了治疗消化道系统疾病或某些特殊的成分，通常天然药物中化学成分只有吸收入血 后才能发挥药效。一个天然药物中虽然含有数十个甚至数百个化学成分， 后才能发挥药效。一个天然药物中虽然含有数十个甚至数百个化学成分，但能吸收入血 的成分毕竟有限，如果只研究吸收入血的化学成分（血清药化学）及药理作用（ 的成分毕竟有限，如果只研究吸收入血的化学成分（血清药化学）及药理作用（血清药 理学），必将大大简化所要研究的成分，而且还可排除那些虽然体外有活性但因其不能 理学），必将大大简化所要研究的成分， ），必将大大简化所要研究的成分 吸收入血无法发挥药效的伪活性成分的干扰及找出前体活性成分。 吸收入血无法发挥药效的伪活性成分的干扰及找出前体活性成分。
来自于黄连、黄柏中的黄连素具有抗菌、消炎的作用，临床疗效良好，但因黄连、 例2 来自于黄连、黄柏中的黄连素具有抗菌、消炎的作用，临床疗效良好，但因黄连、 黄柏均系贵重药材，资源有限，故限制了黄连素的广泛使用。 黄柏均系贵重药材，资源有限，故限制了黄连素的广泛使用。根据植物的亲缘关系发现 三颗针中也还有黄连素，进而将三颗针开发成一个新药。 三颗针中也还有黄连素，进而将三颗针开发成一个新药。
具有良好镇痛作用的延胡索乙素，其在延胡索中的含量很低， 例3 具有良好镇痛作用的延胡索乙素，其在延胡索中的含量很低，而对其全合成成本 又高，从而限制了延胡索乙素的使用。 又高，从而限制了延胡索乙素的使用。根据植物亲缘关系研究发现防己科植物黄藤的根 和根茎中含有2.5-3%的巴马汀，巴马汀经锌粉和硫酸还原就可方便地转化成延胡索乙素， 的巴马汀，巴马汀经锌粉和硫酸还原就可方便地转化成延胡索乙素， 和根茎中含有 的巴马汀 从而解决了延胡索乙素的资源问题。 从而解决了延胡索乙素的资源问题。
（四）天然药物中生物活性成分研究需要注意的几个问题
1、创新药物的开发是一个高技术、高风险、高投入、高回报、知识密集型的系统工 、创新药物的开发是一个高技术、高风险、高投入、高回报、 程，涉及化学、药理、制剂、临床医学、毒理等多学科领域。 涉及化学、药理、制剂、临床医学、毒理等多学科领域。 ①创新药物≠具有活性甚至活性很好的天然产物 创新药物 具有活性甚至活性很好的天然产物 作为创新药物不仅要考虑到它的体内药效，还要考虑它的急性毒性、长期毒性、 作为创新药物不仅要考虑到它的体内药效，还要考虑它的急性毒性、长期毒性、临床 是否易于制成制剂、生物利用度及在体内的分布、排泄、原料是否易得成本如何、 药 效、是否易于制成制剂、生物利用度及在体内的分布、排泄、原料是否易得成本如何、 与现有同类药物相比有何特点等多方面的问题。 与现有同类药物相比有何特点等多方面的问题。如果其中的活性成分无法开发成创新药 物，但活性部位又具有开发价值，则可考虑将活性部位直接开发成新药。 但活性部位又具有开发价值，则可考虑将活性部位直接开发成新药。 ②要特别注重知识产权的保护 无论是开发创新药物还是将活性部位开发成新药都要投入大量的人力、物力和财力， 无论是开发创新药物还是将活性部位开发成新药都要投入大量的人力、物力和财力， 所以要特别注重知识产权的保护。一旦获得具有开发价值的活性单体或活性部位， 所以要特别注重知识产权的保护。一旦获得具有开发价值的活性单体或活性部位，总是 要在适当的时机申请专利，求得知识产权的保护。只有在确保知识产权的情况下， 要在适当的时机申请专利，求得知识产权的保护。只有在确保知识产权的情况下，才能 做大量、长期、全面的战略投入，并在研究过程中随时分析、调整开发计划， 做大量、长期、全面的战略投入，并在研究过程中随时分析、调整开发计划，以求获得 最好效果。 最好效果。