意义



它是药物制剂质量的重要指标 ,是新药开 发与研究的基本内容 药典及部颁标准收载的药物 ,改变剂型而 不改变给药途径 ,测定生物利用度有更重 要的意义,可以免作临床验证。 有些药物临床指标不够明确而生物利用 度的测定更显重要。
AUC Tmax Cmax


药物血药浓度 - 时间曲线下的面积 AUC 与药物 吸收总量成正比 , 因此它代表药物吸收的程度。 达峰时Tmax表示吸收的速度。 而峰浓度 Cmax是与治疗效果及毒性水平有关 的参数 , 也与药物吸收数量有关。 Cmax 太大 , 超过最小毒性浓度,则能导致中毒。若Cmax达 不到有效浓度,则无治疗效果
以下几类药物,进行生物利用度 研究更有必要




1.预防与治疗严重疾病的药物 2.治疗指数窄的药物 3.水溶性低的药物 4.溶解速度慢的药物 5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药 物 6.有特殊理化性质的药物 7.赋形剂比例高的产品
预防与治疗严重疾病的药物

这类药物的质量对治疗效果影响较大, 生物利用度上的差别,有时会带来严重 的后果。




如试验制剂与参比制剂两种进行比较则采用双 处理、两周期随机交叉试验设计 两周期间称洗净期,一般相当药物 10个半衰期, 通常一周 给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致 , 且被试验制剂与标准制剂总剂量应相等。如非 临床治疗剂量 , 应提供剂量设置的足够依据。 若剂量不等应说明原因 对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行 试验
Байду номын сангаас
研究对象



一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿 受试者 , 受试者应在各种条件一致的情况下进 行。 ( 个别毒性大的药物如抗癌药 , 可以采用动 物) 受试者选择条件 : 年龄一般 18~40 岁 , 男性 , 体 重为标准体重 , 受试者应经过肝、肾功能及心 电图等项检查,试验前停用一切药物, 试验期间, 禁忌烟酒。 受试者人数 ,可考虑 12例。国外一般用 24例。 新药研究到底选用多少例 , 应根据卫生行政部 门颁布的指导原则的规定确定 , 不得随意制订。
治疗指数窄的药物


治疗指数是毒性浓度与有效浓度 的比值 治疗指数窄的药物制剂如苯妥英 钠，若生物利用度不一致,过高可 能引起中毒,过低可能达不到治疗 浓度
水溶性低的药物

例如水溶解度低于5mg/ml的, 此类药物溶解少,如果剂型设计 不当或制剂处方设计不好,均能 影响生物利用度。
溶解速度慢的药物
生物等效性.


在相同实验条件下 ,给予相同剂量的药剂 等效制剂 ,它们吸收的速度与程度没有明 显差别的产品叫生物等效产品。 当吸收速度的差别没有临床上的意义时 , 某些药物制剂其吸收程度相同而速度不 同,也可认为生物等效。
药剂等效性

药剂等效性是指同一药物相同剂量制成 同一剂型,但非活性成分不一定相同,在含 量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶 出速率符合同一规定标准的制剂。
分析方法的指标与要求



测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。 要求绝对回收率不低于 70%, 日内、日 间相对标准偏差 (RSD%) 小于 10%, 浓 度 很 低 ( 如 ng 水 平 ), 也 可 小 于 15% 或 20% 并提供分析方法的最低检测浓度。
单剂量给药计划
评价(测定)生物利用度的方法.
血药浓度法 尿药浓度数据法

绝对生物利用度
相对生物利用度
梯形法
积分法
尿药浓度数据法（7个半衰期）
生物利用度(生物等效性)的实 验设计



研究对象 试验制剂与标准参比制剂 分析方法的指标与要求 单剂量给药计划 单剂量试验结果处理 生物利用度的计算 多次给药计划 结果处理 结果统计分析

如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响 吸收的药物
赋形剂比例高的产品

如赋形剂与活性成分之比为5:1的情 况。因为赋形剂多,有时对主药会产 生一定的影响
免做生物等效性试验的药物
有些国家市售非处方药物:其中包括


维生素类的保健用品; 经有关主管部门批准免作临床试验 的新的非处方复方制剂; 长期使用后安全系数大的处方药物 转变为非处方药物
具体方案


受试者禁食 10h后,早晨空腹时以 200ml 水将药吞服,服药后4h时统一食谱的标准 餐。 整个采样时间至少 3~5 个半衰期。如果 药物半衰期未知 ,采样需持续到血药浓度 为峰浓度的1/10~1/20。
试验制剂与标准参比制剂



试验制剂应是中试以上规模生产出来的 , 国外 规定为大生产批量的 10% 或 10 万片以上的规 模。 绝对生物利用度研究 , 需选择静脉注射剂作为 标准参比制剂。 相对生物利用度或生物等效性的研究 , 可选用 已批准上市的、质量优良的同类剂型或相关剂 型产品为参比制剂。应该说明 , 上述已批准上 市系指国内经批准上市与国外产品经我国卫生 部门批准在我国上市的产品
七、生物利用度与 生物等效性
生物利用度



生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸 收进入大循环的速度与程度。 生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利 用度。 绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准, 通常用于原料药及新剂型的研究 相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同 制剂之间的比较研究 , 一般是以吸收最好的剂 型或制剂为参比标准。

溶解速度慢的药物,用法定方法在 30min内溶解少于50%的药物。 也就是在整个吸收过程中,溶解速 度是限速步骤,药物剂型因素对这 类药物制剂生物利用度有显著的 影响
有胃肠道中生物转化或在胃肠 中不稳定的药物。


此类制剂若设计不好，常造成生物 利用度低 通常需包衣或制成特殊剂型
有特殊理化性质的药物
生物等效性与药剂等效性不同
二者的主要区别 药剂等效性没有反映药物制剂在体内的 情况 生物利用度或生物等效性的研究 , 反映了 药物制剂的生物学标准 ,对临床疗效提供 直接的证明
目前实际要求进行生物利用度 的药物主要有


(1) 新开发的药物产品 , 特别是口服 制剂。 (2)改变剂型的产品 (3) 改变处方与工艺的产品 ( 仿制产 品)。