样本量计算软件
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高变异药物的定义
通用定义 Within-subject variability ≥ 30%
关于高变异药物申报的背景介绍
在FDA申报BE的药物中约10%符合高变异药物的 标准 这其中变异的70%来自药物处置的贡献
W.W. Hauck, A. Parekh, L.J. Lesko, M.-L. Chen, and R.L. Williams. Limits of 80-125% for AUC and 70-143% for Cmax. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 39:350-355 (2001).
ng/mL
10 1 0 4 8 12 Time (hr) 16 20 24
Concentration-time curve of M1 in plasma (n=24)
单剂给药交叉试验设计
给药 出院 给药 出院 随访
筛查
研究日
入院
入院
-14
-1
1
3
14
15
17
20
A组服试验药物
实验室检查
生命体征
体重
如果试验药物是前药怎么办？ 原则上以原药为基础进行等效性研究。
在原药代谢很快、药代动力学参数变异 大导致血液浓度测定困难或受试者数目 过大时可以主要活性代谢产物为基础进 行等效性研究。
生物等效性临床试验的设计
如何确定标准参比药物？ 原则上以原生产厂家的同类产品为标准 参比药物。 以市场上公认的主导产品为标准参比药 物。
可能出现的其它设计方案 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行 多周期试验设计。 在试验药物的半衰期过长时，应该进行平 行试验设计。

生物等效性临床试验的设计
受试者的数目 SFDA指导原则：18-24例

根据统计学的把握度进行计算

交叉试验设计时的把握度

平行试验设计时的把握度
生物等效性临床试验的设计
余下的30%来自制剂、研究执行、异常的受试者
对高变异药物BE分析，FDA正在评估scaled
average BE approach
高变异药物在BE中存在的问题
������ ������ ������
普通的BE标准适用于所有速释、非复杂药物 但它对高变异药物来说，难度非常大 只有入选不合理的大样本受试者时才是可行
1000 Reference Drug Test Drug 100
ng/mL
10 1 0 4 8 12 Time (hr) 16 20 24
Concentration-time curve of SNF in plasma (n=24)
1000
Reference Drug Test Drug
100
第 一 周 B组服对照药物 期
清洗期
第 二 周 期
B组服试验药物
A组服对照药物
单剂给药平行试验设计
给药 随访 出院
PK
筛查
研究日
入院
-14
-1
1
8
A组服试验药物
实验室检查
生命体征
体重
B组服对照药物
多剂给药平行试验设计
给药 入院 给药 随访 出院
PK
筛查
研究日
-14
-1
1
2
3
4
5
6
7
8
15Biblioteka A组服试验药物70-143% None （点估计） 75-133% 某些药物更宽 Cmax的可接受范围 可能比AUC宽 80-125% 75-133%
生物等效性评定标准
引用文献：Simple expansion of the regulatory limits may lead to acceptance of BE for drug products with mean ratios for Cmax exceeding 125%. This possibility was discussed by Hauck et al.. The authors reported that widening the confidence limits to 70-143% could allow acceptance of Cmax ratios of 128%. A difference of this magnitude in the point estimate may not be acceptable for many drugs. This possibility, however, may be eliminated by placing an additional regulatory constraint on the point estimate for Cmax, which would accompany any expanded limits of the confidence interval.
有争议的并需要解决的问题
样本量 提供同样水平安全性和疗效的保障
涉及高变异药物BE评估时的方法
1. 以稳态参数评价等效性 2. 以代谢产物参数评估等效性 3. 追加例数（Add-on） 4. 加宽均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）
Manon Bélisle, M.Sc., ratiopharm inc.
各注册当局生物等效性评定标准
国家/地区
中国 加拿大 EMEA 日本 WHO 美国 南非
AUC标准 90%可信限
80-125% 80-125% 80-125% 80-125% 80-125% 80-125% 80-125%
Cmax标准 90%可信限
TPD (CAN)
FDA (US) EMEA (EUR)
GMR (80 -125)
GMR (80 -125) 90%CI (80 – 125) GMR (80 -125) 90%CI (80 – 125) 90%CI (74-133%)
GMR (80 -125) 90%CI (80 – 125)
GMR (80 -125) 90%CI (80 – 125) GMR (80 -125) 90%CI (80 – 125)
等效的概念
������ ������ ������ ������
单剂给药、双交叉设计 AUC 和Cmax的几何均值比值（GMR ）和/或 90% 置信区间 等效性接受标准 80 – 125% (log normal) 假阳性（Consumer risk）： 5%
非复杂药物的等效标准
Authority Cmax AUC
（n=24 simulations）
(Tothfalusi et al. In J Clin Pharmacol Ther,2003)
针对目前等效性接受标准
������ 降 当变异增加时满足BE的几率快速下
������ 对高变异药物来说，由于90%CI的宽
度 超过接受标准，无法宣称相似产品生
物等效
í ±2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Ü Ê Ê Ô Õ ß · þ Ò © ´ Î Ð ò í ± Ú µ 1ì Ì A B A B A B B A B A B A A B A B B B A A A A B B Ú µ 8ì Ì B A B A B A A B A B A B B A B A A A B B B B A A
以稳态参数评价等效性
一般来说，稳态下的参数个体内差异通常小于 单剂给药时的变异，所以有些研究者就建议使用稳
态下的参数代替单剂给药的参数来评价两种制剂的
生物等效性。
这是真实的吗？
以稳态参数评价等效性
Monte Carlo simulation (El-Tahtawy AA et al, 1998) – Probability of Failure in 138 conditions – Same Ka and F – Different Ka – Different F – Different intraCV% – Immediate, intermediate and prolongedrelease – Clinical trials repeated 2000 times n=30

SNF片剂 的生物等效性研究
AAA制药有限公司生产与BBB制药有限公司 生产SNF片剂的开放、随机、交叉研究
受试者入组情况 本研究根据受试者入选、排除标准从 51 名 志愿者中筛选出 24名受试者参加本研究。所有受 试者均完成了本研究的全部过程，无中途退出者。 研究设计
采用开放、随机分组、二组服用不同产地 SNF 单剂量 50mg 片剂的交叉试验设计进行本项生 物等效性研究。
Ü Ê Ê Ô Õ ß ± à º Å
A: Ð Ö ú ¹ ó ´ Á ¬ Ô » È ð Æ Ö Ò © Ð Ó Ï Þ ¹ « Ë ¾ É ú ² ú µ Ä 50mg ÷ Î µ Ø Ä Ç · Ç Æ ¬ ¼ Á B: Ó ¢ ú ¹ » Ô ð È Ö Æ © Ò Ó Ð Þ Ï ¹ « ¾ Ë É ú ú ² µ Ä 50mg Î ÷µ Ø Ä Ç Ç ·Æ ¬ ¼ Á
以稳态参数评价等效性
• 当体内处置变异更大时 (与剂型无关的因素)
• 当分布容积变异更大时，稳 态时的变异较小 (与剂型相关的因素)
Treatment 100mg