氟喹诺酮类药物在中枢神经系统不良反应中的应用研究【摘要】氟喹诺酮类(fluoroquinolones，fqs)药物自开发以来，由于具有抗菌谱广、作用强、不良反应(adverse reaction，adr)小等优点，在临床广泛应用，是目前发展非常迅速的一类药物。
但是随着fqs在临床的广泛运用，有关其adr的报道也日渐增多，除常见的恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道adr外，还可以引发精神反应、幻觉、抑郁和惊厥等中枢神经系统(central nervous system，cns)方面的adr[1]，近年来报道不断增加，发生率一般为1%~2%，一般为轻中度神经精神反应，重度反应发生率<0.5%，在临床工作中我们易于忽视其神经精神adr，误认为是各种原发病所致，或认为是不明原因的神经精神症状，导致误诊。
本文就其临床表现、发生机制，以及诊断与防治进行综述。
【关键词】氟喹诺酮类；不良反应，中枢神经系统；应用
1氟喹诺酮类药物cns不良反应的临床表现
1.1发病时间最快可以在第一次给药后数小时内发病，一般多在用药后第1~4天发病，再次用药时具有重现性，停药后多能自行减轻或消失。
1.2临床症状fqs药物可引起不同形式的cns症状，一般症状:
头晕、耳鸣、失眠或嗜睡、恶梦、步态不稳等；较严重时可出现神经精神症状，包括精神兴奋、幻视幻听、自杀倾向和攻击行为等；严重者可导致颅内压升高、抽搐、惊厥[2]，以及帕金森病、急性锥体外系反应等，严重的神经精神症状主要发生在老年患者中，而
在年轻人中主要表现为一般症状。
2氟喹诺酮类药物cns不良反应的机制
2.1氟喹诺酮类药物不良反应与构效关系 fqs分子结构不仅决定了其抗菌活性且与其adr密切相关。
主要的母核结构有喹诺酮核和1，8-萘啶酮核二种，其共同点是1-氮、3-羧基、4-羰基，在6位上引入氟原子后称fqs，增强了抗菌活性，在其他位置可连接不同的取代基团。
1位控制fqs与茶碱的相互作用和生殖毒性；3位羧基和4位羰基与fqs和金属离子的螯合相关，可与mg2+、ca2+等阳离子结合；5、8位取代基决定fqs的光毒性；7位决定着药物的cns 不良反应，此外，7位也涉及药物与茶碱、非甾体抗炎药(nsaids)的相互作用。
2.2氟喹诺酮类药物与γ-氨基丁酸(γ-gaba)受体结合有研究认为，cns不良反应可能是fqs药物及其代谢产物与中枢抑制性神经递质γ-gaba竞争性结合gaba受体，从而抑制了gaba的活性，使中枢神经的兴奋性增加，进而导致惊厥和癫痫的发生。
研究发现，fqs7位哌嗪环取代使其与gaba受体拮抗剂的结构相似，可使其对大脑内的γ-gaba有较强的亲和力，使gaba受体受到拮抗而产生cns症状[3]；fqs药物对gaba的拮抗作用取决于其7-杂环取代基的结构，通过甲基化增大取代基的空间体积，与7-哌嗪取代的fqs 相比，7-甲基哌嗪取代的fqs对gaba的拮抗作用明显减弱，可以降低毒性。
2.3氟喹诺酮类药物与n-甲基d-天冬氨酸(nmda)受体结合nmda
也是一种cns抑制性神经递质，mg2+能阻断nm-da离子通道，使脑内nmda不能与其受体结合。
fqs药物的活性基团能与高价金属阳离子络合发生螯合反应，形成螯合物，如与mg2+形成螯合物后，使nmda离子通道开放，nmda受体活化，进而产生兴奋，出现相应的cns临床表现[4]。
mk801是nmda受体选择性通道阻滞剂，在小鼠实验中以芬布芬活性代谢产物与依诺沙星共同诱发惊厥，而提前使用mk801预处理则能够抑制阵挛发作向强直发作的转变；说明nmda 受体通道参与了其兴奋作用[5]。
2.4氟原子致颅内压增高fqs分子结构中6位上有疏水性的氟原子，具有一定的脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，若剂量过大或肝肾功能不全，药物清除率下降，血药浓度升高，脑组织液中药物浓度升高，增加细胞内渗透压，使神经细胞水肿，可导致药物性高颅压，出现头痛、头晕、失眠等临床症状。
如果分子8位上的氯离子基团由甲氧基取代后，则脂溶性明显下降，几乎没有中枢神经系统毒性。
研究发现加雷沙星去掉6位上的氟原子后，其中枢神经系统毒性大大减低，即使与nsaids合用亦未诱发惊厥，体外实验显示加雷沙星对gaba结合力无抑制作用[6]。
2.5药物相互作用研究发现茶碱类、nsaids与fqs药物联合应用时，能增强cns兴奋性，产生致惊厥、癫痫作用，其机制可能
为:(1)fqs药物可抑制肝细胞色素酶(cyp-450)系统，抑制茶碱类、甲基黄嘌呤(如咖啡因)在肝脏的代谢，从而显著降低茶碱或咖啡因的肝清除率，使血药浓度增加，易增加其adr，引起cns过度兴奋、
心律失常等中毒症状；(2)由于nsaids明显增强了fqs药物与脑内gaba受体的结合能力，使神经元抑制作用减弱，从而使cns兴奋性增强，从而出现惊厥、癫痫发作。
此外，有研究发现，在体外实验中，喹诺酮药物可以直接抑制中枢神经细胞的增殖与分化，且呈剂量依赖性[7]。
3氟喹诺酮类药物cns不良反应的影响因素
3.1年龄fqs药物cns不良反应可发生在任何年龄组，文献报道fqs药物adr与老年人年龄相关，且有随年龄增加而升高的趋势[8]，可能因为高龄患者存在不同程度的肝肾功能减退，药物代谢缓慢易于蓄积，导致血药浓度增高，此外老年人存在不同程度的脑萎缩或脑动脉硬化、cns耐受性差、血浆蛋白含量降低等因素，故其发生率较高。
3.2既往史既往有神经系统疾病如癫痫、帕金森综合征、脑动脉硬化、脑瘤等病史的老年患者，因血浆蛋白含量的降低及血浆蛋白与药物的结合能力下降，血脑屏障因病理状态而遭受破坏，进入脑组织液中的药物浓度升高，cns不良反应的发生率显著增加。
3.3肾功能fqs药物主要经肾脏排泄，多以药物原形经尿液排出，肾功能不全患者的清除率下降，清除半衰期延长，容易导致药物蓄积，血药浓度升高，从而引起cns不良反应[9]。
故肾功能减退者，尤其是老年患者应避免使用，必须使用时应根据肾功能受损程度，进行个体化调整用药剂量和给药时间间隔。
即使肾功能正常者也应避免大剂量使用，以免发生结晶尿和肾功能衰竭；与肾毒性较大的
药物共用时应监测肾功能。
3.4用药剂量、途径及合并用药研究发现用药剂量是影响cns不良反应的危险因素，其反应程度与剂量呈正相关；静脉用药比口服及局部用药更易引起神经系统adr，可能与静脉用药时血药浓度迅速升高，且老年人肾脏功能减退，药物消除能力降低，消除时间延长相关。
4氟喹诺酮类药物cns不良反应的诊断
诊断标准：使用fqs后出现神经、精神异常表现，既往无精神病史和家族史，应用fqs药物前无神经、精神症状或类似发作症状，单独停用此类药物后，无需特殊治疗或经对症治疗症状缓解，排除疾病本身及其他可以导致神经精神症状的原因，可判断由fqs药物引起cns不良反应。
5氟喹诺酮类药物cns不良反应的防治
5.1严格掌握适应证原有肾功能不全、神经系统疾病、高龄患者较易发生严重的中枢神经adr，因此，应严格掌握适应证和禁忌证，对既往有癫痫、帕金森病、精神病史的或家族精神病史的患者，应尽量避免使用本类药物，选用不易透过血脑屏障的其他类药，以免诱发严重精神症状。
对肾功能不佳的患者，尤其是老年人，应尽量少用或慎用，根据患者机体状况制定合理的给药方案，调整给药剂量和用药时间，密切观察有无cns不良反应的发生。
一旦发现神经精神症状，应立即停药，必要时还应给予适当的对
症治疗。
妊娠应慎用或禁用该药，哺乳中妇女必须用时应避免哺乳。
婴幼儿因为血脑屏障发育不完善，药物容易进入cns而产生相应中毒症状，应尽量避免使用。
5.2注意药物相互作用对正在使用茶碱类、nsaids以及卡马西平等药物的患者，使用fqs药物须慎重，应尽量避免合用，如果病情需要必须合用时，应注意调整用药剂量、严密监测茶碱的血药浓度等。
含铝、钙、铁、镁等高价金属离子的药物也不宜与本类药物合用，以免诱发神经精神症状。
5.3及时诊断及时处理及时识别fqs药物相关cns症状，并立即停药、对症处理，一般在及时停药后数天即可恢复正常，少有严重后遗症和不可逆性精神障碍。
如出现癫痫发作时，可用安定控制癫痫发作，癫痫控制后用卡马西平预防再发作；如出现高颅压症状，可用甘露醇降颅压；如出现锥体外系反应，可予安定对症治疗。
6小结
fqs药物所致的cns症状主要与大剂量用药有关，且多数发生在原有肾功能不全、中枢神经系统疾病、高龄患者，因此严格掌握用药剂量和用药群体是减少adr的关键，如用药后出现adr应立即停药并予以对症处理，一般无后遗症状，预后良好。
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