传统蒽环类药物概述--心脏毒性分类
蒽环类的药 物心脏毒性
Байду номын сангаас急性 慢性
发生在给药后的几小时或几天内 常表现为心内传导紊乱和心律失常 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭
发生在化疗的1年内
表现为左心室功能障碍，最终导致心衰
迟发性
发生在化疗后数年
表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
• 慢性及迟发性心脏毒性与累积剂量正相关
treatment for multiple relapses in 23 patients. combination with MOPP n = 10; GVD n=11, BEACOPP
The dose given was a fixed dose at 60 mg every 21 n = 2, VELBE n = 1 for a median of six cycles (range 3–
20
21 Clinical Lymphoma & Myeloma, 2008(8): 21-32
脂质体阿霉素在淋巴瘤中的应用
22
恶性淋巴瘤流行病学
NHL的发病率
年间
发病率
1988-1992年
2-5/10 万
1993-1997年
3-6/10 万
1997-2012年
6.68/10万
➢发病率增高多见于60-70岁患者 ➢老年NHL 患者可能患有严重的合并症（如冠心病、糖尿病等），
2年EFS：65.5% 2年OS：68.5%
Leukemia & Lymphoma 2006
TTP: 26 月 中位生存期 32 月
Anticancer Res 2002
33
74
ORR 64% (CR 49%;)
1 年 OS 55%
Hematologica 2002
26
OR was 67.5%, with CR in 47.5% (95% CI, 31.5 to 63.9). Of 19 CR, 84% had extranodal disease
27
Int J Clin Exp Med 2015;8(12):22497-22502
28
29 Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 2015(15) 3:152-8
NCCN推荐MF/SS患者的一线治疗选择
推荐聚乙二醇脂质体阿霉素、吉西他滨、色瑞替尼和低剂量的普拉曲沙 作为MF/SS患者的一线治疗方案之一
11 Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.
新型蒽环类药物--聚乙二醇脂质体阿霉素
• 增加阿霉素对肿瘤的靶向作用 • 不经过多耐药蛋白转运，可克服B-NHL
中MDR表达造成的耐药 • 防止阿霉素在体内运转过程中过早失活 • 使阿霉素从载体上缓慢释放 • 改进治疗方案 • 可以透过血脑屏障、血睾屏障 • 减少阿霉素对正常组织的毒性，特别是
30
J Clin Oncol 2012;30:4091-4097.
31
NCCN推荐复发/难治HL患者的二线治疗选择
推荐GVD方案（吉西他滨、长春瑞宾、聚乙二醇脂质体阿霉素） 作为复发/难治HL患者的二线治疗方案之一
32
PLD was given alone after HDT as a non-curative Twenty-four patients were treated with PLD in
68%，部分患者可达到临床治愈
治疗时首要考虑的因素是平衡疗效与如何减少其长期治疗的毒性，尤 以心脏损伤为重。纵隔放疗和蒽环类药物的化疗是发生心脏疾病的最高 危险因素，患者在初期可能无明显症状，但这种心脏毒性通常在治疗结 束5-10年后方表现出来。
脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）
4
阿霉素累积剂量与心衰发生的关系
心衰发生率 阿霉素累积剂量
Von Hoff DD Swain SM
400 mg/m2
3%
550 mg/m2
7%
5% 26 %
700 mg/m2
18 %
48 %
Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.
5
Cancer 2003; 97:2869-2879.
10
蒽环类药物的最大累积剂量
蒽环类药物
阿霉素（ADM）
表阿霉素（EPI） 柔红霉素（DNR） 去甲氧柔红霉素（IDA） 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT）
推荐最大累积剂量
550mg/m2 (放射或合并用药，<350-400mg/m2) 900-1000mg/m2(用过ADM,<800mg/m2) 600mg/m2 93mg/m2 2000mg(用过ADM <800mg) 160mg/m2 (用过ADM等药物，<120mg/m2 )
15 Clinical Lymphoma & Myeloma, 2008(8): 21-32
具有具有更长的血浆半衰期
16 Clinical Lymphoma & Myeloma, 2008(8): 21-32
聚乙二醇脂质体阿霉素与 普通阿霉素的对比临床研究
17
聚乙二醇脂质体阿霉素与阿霉素疗效相当
3
药物心脏毒性并非小概率事件
药物种类
蒽环类药物 抗微管药物 单克隆抗体
小分子激酶抑制剂
具体药物
多柔比星 表柔比星 伊达比星 紫杉/多西紫杉 贝伐单抗 曲妥珠单抗 拉帕替尼 伊马替尼 达沙替尼 舒尼替尼
心脏毒性发生概率
3.0%～26.0% 0.9%～3.3% 5.0%～18.0% 2.8%～8.0% 1.7%～3.0% 2.0%～28.0% 1.5%～2.2% 0.5%～1.7% 2.0%～4.0% 2.7%～11.0%
心肌组织浓度较常规多柔比星降低30-40%
13
特定直径--提高肿瘤靶向性
孔径大小 立幸®直径 作用特点
正常组织上皮细胞
2-6nM
保护正常组织
肿瘤部位新生血管
100nM-2µM -100nM
透过肿瘤新生血管，直达肿瘤细胞
14
The M109 mouse was euthanized 48 hours after I.V. injection of PLD 20 mg/kg. (A) Note the red orange color of doxorubicin accumulating in the tumor and peritumoral area (halo) and the drug levels measured in tumor versus normal skin. (B) Note the strong tumor fluorescence observed with ultraviolet light confirming the presence of large amounts of doxorubicin.
24
NCCN推荐DLBCL患者的一线治疗选择
推荐R-CDOP 作为弥漫性大B细胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一线治疗方案之一
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PLD在初治 DLBCL循证文献
方案
病例 中位 数 年龄
近期疗效
30
CDOP +R 25
69
ORR 76% CR 59%
79
ORR 100% CR 52%
远期疗效
文献资料
40% 11%
阿霉素出现心脏毒性的危险性比脂质体阿霉素高7 倍
19 O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
其他不良反应显著降低
其他不良反应对比
传统多柔比星, 脱
聚乙二醇多柔比 星脂质体, 手足综
合征, 48%
发, 66% 传统多柔比星, 恶 聚乙二醇心多, 柔53比% 星脂质体, 恶心,
22815例发接生受率传,统亚蒽临环类药物治疗心脏事件发生率 床心脏毒性,
17.9%
发生率, 心血
发生率, 临床
管事件, 10.6%
心脏毒性,
6.3%
发生率, 心脏 引起死亡, 0.4%
对于可以获得长期生存的患者，需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性。 新型蒽环类药物——聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为一种更好的选择
d; dose was reduced to 40 mg in case of any
8 cycles).
toxicity over grade 3
33 British Journal of haematology, 2013, 162, 842–862
MVDP方案治疗复发难治性霍奇金 淋巴瘤临床研究
PLD组（254人）： 50mg/m2，每4周1次
ADM组（255人）： 60mg/m2，每3周1次
无进展生存时间（PFS）无差异
总生存时间（OS）无差异
一线治疗转移性乳腺癌3期临床，509例患者
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
18
心脏事件发生率显著低于多柔比星
中国人民解放军总医院301医院 杨清明等
➢ 改良MOPP方案，脂质体阿霉素替代甲基苄肼，共入组36例 ➢ 患者既往接受过平均12周期的化疗，并伴有多脏器受累 ➢ 结果显示，总有效率为66.7%，其中7例获得CR（19.4%），17例获
得PR（47.2%），中位随访时间为9.6个月（1.8～21.4个月），中位 PFS为10个月 ➢ 主要不良反应为骨髓抑制，可能与患者均为复发难治，多脏器受累， 既往多次化疗，部分行骨髓自体移植及放疗，影响造血相关