上世纪90年代以后,陆续出现了一些新药,如诺维本、泰素、健择、泰素帝等,给非小细胞肺癌的化疗带来了希望,不少研究进行了新老方案的比较,认为新药方案优于老方案。
目前新药铂类方案已成为非小细胞肺癌化疗的一线方案,但这些一线方案到底哪个方案更具优势,一直是人们关心的问题。
2000年美国东部肿瘤协作组提交的ECOG1594报告,是最早对新药方案进行比较的大规模多协作研究,共有1 163例IIIB、IV期病人接受了评估,比较了第三代化疗新药组成的4个方案泰素/顺铂(TP)、健择/顺铂(GP)、泰素帝/顺铂(DP)、泰素/卡铂(TC),结果没有哪个方案显示出明显优势,仅GP组疾病进展时间较其他组长,有统计学意义。
2003年ASCO报告了一个多研究(TAX326),这是迄今为止比较晚期非小细胞肺癌化疗方案的最大规模随机研究。
1218例晚期非小细胞肺癌患者随机分为3组,DP组、DC组、NP组。
研究显示DP较另两组有明显更高的有效率和明显更长的1、2年生存率,DC和NP 的结果相似。
NP方案的贫血和恶心呕吐较另两组严重(P<0.01),另外总的生活质量评估、体重减低、PS评分和疼痛改善均有利于两个泰素帝铂类治疗组。
这个试验结果为泰素帝/顺铂作为一线治疗非小细胞肺癌提供了有力证据,FDA已批准泰素帝用于晚期非小细胞肺癌一线治疗。
一个关于健择治疗非小细胞肺癌生存结果的Meta分析,也引起了人们的极大兴趣。
这个分析包括13个随机临床试验,纳入分析的试验有新药之间的比较,也有新药与老药之间的比较,共4556例。
分析结果显示含健择方案有更好的生存受益(P<0.001),相应的1年和2年绝对受益分别为3.9%和2.6%。
在亚组分析中看到,含健择方案的中位生存期为9.0个月,而对照组含铂方案为8.2个月;另外分析还显示了含健择方案在疾病进展生存方面的优势(P<0.001),1年绝对受益为4.2%,中位无进展生存期分别为5.1个月与4.4个月。
此Meta分析提示,健择/铂类方案能使患者获得统计学意义的生存期延长和生活质量的改善,再次证实了健择/铂类方案一线治疗非小细胞肺癌的良好疗效,是一线治疗的标准方案。
从上述几个临床资料中看出健择铂类方案和泰素帝铂类方案似乎有一定优势,留给我们的疑问是泰素帝铂类方案与健择铂类方案到底哪个在一线治疗中更优越。
遗憾的是目前除了ECOG1594设计中有健择/顺铂与泰素帝/顺铂比较外,其他第三代方案随机对比的临床研究均未设计这两组方案的比较。
1.小细胞肺癌的化疗方案上及全国协用和临床上推荐的较有效果的化疗方案有如下几种。
(1)CAO(市胸科)方案TX (血栓素)1 000mg/m2,静脉滴注,第1天;ADM (阿霉素)50~60 mg/m2,静脉滴注,第1天;VCR(新碱) 1 mg/m2,静脉滴注,第1天。
每3周为一周期,2~3周期为一疗程。
(2)EP 方案VP-16(依托泊苷注射液) 100 mg/m2,静脉滴注,第1~3天;DDP(顺泊) 25 mg/m2,静脉滴注,第1~3天。
每3周重复,2~3周为一疗程。
(3)VAP方案VP-16 (依托泊苷注射液)100 mg/m2,静脉滴注,第3~5天;ADM (阿霉素)40 mg/m2,静脉注射,第1天;DDP(顺泊) 20~30 mg/m2,静脉滴注,第8~12天。
每4周重复,2~3周为一疗程。
(4)COMVP(全国化疗学会协作方案)CTX(环磷酰氨) 50~70 mg/m2,静脉注射,第1、8天;VCR(新碱) 1 mg/m2,静脉注射,第1、8天;CTX(环磷酰氨) 7~14 mg/m2,肌肉注射,第3、5、10、12天;VP-16 (依托泊苷注射液) 100 mg/ d,静脉滴注,第3~7天。
每3周重复,2~3周期为一疗程。
(5)CE方案CBP(卡泊) 300 mg/m2,静脉注射,第1天;VP-16 (依托泊苷注射液) 100 mg/m2,静脉滴注,第3~7天。
(6)ECAOCM(Andensom ATBP肿瘤研究所)方案VP-16 (依托泊苷注射液)100 mg/d,静滴(3小时),第3~5天;CTX(环磷酰氨) 1.0 g/m2,静滴(1小时),第1天;ADM (阿霉素)60 mg/m2,静滴(15分钟),第1天;VCR (新碱)1 mg/m2,静滴(15~30分钟),第1、8天。
每3周为一周期,3个周期为一疗程。
(7)CCNU 120~160 mg,口服,6周可重复。
2.非小细胞肺癌的化疗方案与SCLC不同,只有为数不多的几种抗肿瘤药物对NSCLC有较好的抗瘤活性,即使是最有活性的单药如IFO(异环磷酰胺)、DDP、MMC和VDS(地辛)完全缓解率也很低。
20世纪70年代后期,引进DDP的联合化疗方案似乎使情况出现了转机。
DDP与植物碱的联合(VDS、VLB、VP-16)是一类有效方案,有效率为30%~40%。
DDP与VDS方案有效率为40%,有效病例的中位生存期可达22个月。
此方案再加用BLM、ADM、CTX或VP-16以期增加有效率或生存期的尝试未成功。
这些方案增加药物或作某些变动(如大剂量、三药联合等)未能使疗效更进一步。
另一类NSCLC的联合化疗方案以MMC为主,现用MVP方案效果为好,毒性亦较低,病人多能耐受,其中VLB(花碱)可用VCR(新碱)代替,效果同一般应用。
(1)VAP方案适用于腺癌。
VP-16 100 mg/m2,静脉滴注,第2~5天;ADM 40 mg/m2,静脉滴注,第1天;DDP 20~30mg/m2,静脉滴注,第8~12天;每4周重复,2~3周为一疗程。
(2)CAP方案适用于鳞癌。
CTX 800~1 200mg/m2,静注,第1、8天;ADM 40 mg/m2,静注,第1天;MTX 20 mg/m2,静注,第2、5、9、12天;PYM 10mg肌内注射,第2、5、9、12天。
每3周为周期,2~3周期为一疗程。
(3)DVP-16方案DDP 30mg/m2,静滴,第1~3天;VP-16 60~100 mg/m2,静滴,第1~3天。
每3周为一周期。
(4)MVP方案MMC 6mg/m2,静注,第1天;VDS(VCR)2mg/m2,静注,第1、8天;DDP 30mg/m2,静滴,第1~3天。
每3周为一周期。
(5)MIP方案MMC 6mg/m2,静脉注射,第1天;IFO 3g/m2,静脉注射3小时,第1天;DDP 50mg/m2,静脉滴注,第1天。
21天为一周期,2~3天为一疗程。
(6)PIV方案IFO 2g/m2,静脉滴注,第1天;DDP 100mg/m2,静脉滴注(水化),第1天;VDS 3mg/m2,静脉注射,第1天。
3~5周为一周期,2~3周期为一疗程。
(7)TAXOL+DDP方案TAXOL 135~170 mg/m2,静脉滴注,第1天;DDP 75mg/m2,静脉滴注,第1天。
21天为一周期,2~3天为一疗程。
多数肿瘤学家认为,全身化疗能控制已播散在全身的微小转移,至少能抑制其生长,延迟临床转移灶的出现。
大量研究表明,大剂量短疗程较小剂量长期化疗方案的疗效较好,目前已全部使用多药联合化疗,不再使用单药化疗。
3.常用化疗程方案有以下几种方案1ADM 40mg/m2,静注,第1天;VP-16 60mg/m2,静滴,第1~3天;CTX 400mg/m2,静注,第3天;DDP 8mg/m2,静滴,第1~5天。
每4周重复。
方案2ADM 20mg/m2,静注,第1、9天;CTX 300mg/m2,静注,第1、8天;MTX 15mg/m2,静注,第1、8天;PCB (丙卡巴肼)100 mg/m2,口服,第1、10天。
每4周重复。
方案3ADM 30mg/m2,静注,第1天;DDP 75mg/m2,静滴,第1天;5-FU 750mg/m2,静滴,第1天;MMC 6.5mg/m2,静注,第1天。
每4周重复。
4.化疗方案评价1、治疗晚期NSCLC的联合化疗方案中,也可用PE方案。
它能反复重复出20%—25%的有效率,20%—25%,1年生存期和最低的毒副作用。
2、美国东部肿瘤协作组(ECOG)选择PE方案与当代的新方案进行对比研究。
目前的新一代方案与之对比时,一般只是有效率的超出较明显,而生存期超出并不明显。
3、NP方案在第二代方案(也有人归入第三代方案)中是佼佼者。
中位生存期8个月,1年生存率为36%,明显高于PDD+VDS方案,因此推荐为标准方案。
当代方案与之比较,生存期超出者甚少。
再加上药物经济学的考虑,为较好的方案被广泛应用。
4 、本方案的缺点是引起粒细胞减少和外周神经肌肉的刺激症状,个别病人比较严重。
5 、在ECOG1594号研究中四组(泰素+顺铂、健择+顺铂、泰素帝+顺铂、泰素+卡铂)有效率和生存期在统计学上无差异,GP组中位TTP(4.2个月、p=0.001)和2年生存率均是较高的。
为了减少肾脏毒副作用和血小板下降导毒副作用。
3周方案比4周方案更安全而不减少疗效。
6、美国东部肿瘤协作组(ECOG)认为泰素135mg/ m224小时输注加顺铂PC方案中位生存期(9.9个月)比第一代PE方案(7.6个月)明显延长1年生存率为38.9%,后者为31.8%(P=0.048)7、在TAX326研究组中有28个国家参加的一个大型国际多中心Ⅲ期随机临床研究中,共有1200多名ⅢB/IV期NSCLC病人的收入了三个方案即泰素帝加顺铂(DC),泰素帝加卡铂和NP方案的对照研究中,DC方案无论在生存期上(中位生存期11.3个月:10.1个月,1年生存率为46%:41%,2年生存率为21%:14%,P=0.004)。
DC方案中的D最好每周给药(35mg/ m2 iv d1、8.15,4周或d1.8,3周方案)方式,可以大大减少血液学的毒副作用。
8、长期以来在NSCLC治疗中卡铂和顺铂谁优谁劣的问题一直在争论。
有些学者认为含顺铂的方案有较高的有效率,但也有学者认为较高有效率不一定能转化为生存期的延长,而更应重视存活期间的生活质量问题。
由于含卡铂的方案有较低的毒副作用,在有效率和中位生存期与其他方案比大致相仿的前提下,ECOG1594号研究的最后结论还是推荐PCb方案为今后的标准方案,为适应东方人的体质和尽量减少G-CSF的使用,泰素为175mg/ m2,3小时输注的方式,此方案也适合老年肺癌的体质状态使用。
5.靶向药物治疗EGFR抑制剂:易瑞沙特罗凯ALK抑制剂:克唑替尼RAS抑制剂:安卓健与传统化疗药物(细胞毒药物)作用机制不同,近期针对肿瘤生长、浸润、转移过程中的重要靶点,如肿瘤血管生成、肿瘤周围结缔组织溶解和细胞增殖信号传导系统中的关键调节控制靶点的药物开始应用于临床,并取得了一定的疗效,如吉非替尼(Iressa)(Tarceva)等药物已成为抗肿瘤药物研究的新热点。