巨和粒销售代表实战宝典引领血小板减少症治疗巨和粒?医药代表实战宝典（Q&A?2010?Q2）市场部倾情奉献 -1-引领血小板减少症治疗目一、巨和粒产品知识问答1. 医生反映，打了巨和粒之后患者骨头痛，不肯再用，怎么处理？2. 医生反映，患者使用巨和粒后发热达42℃，不能耐受。

3. 巨和粒引起水肿的概率是多少？什么时候应该采取利尿措施？4. 毛细血管渗漏综合征，是什么样的不良反应？应如何应对？5. 肾功能不全患者如何应用巨和粒？6. 孕妇可以使用巨和粒么？7. 药房处方 1.5mg/支巨和粒会同时加 1 支 1ml 的注射用水，2 支加 2 支，如何配液？8. 巨和粒的最大耐受剂量是多少？成人和儿童推荐剂量如何掌握？9. 巨和粒可以推广 3.0mg bid 么？ 10. 作为漱口液，如何配液最优？ 11. 巨和粒用药多久起效？患者很快出院不能继续用药怎么办？12. 医生说如果巨和粒似瑞白起效那么快就好了，如何解释？13. 什么叫做巨和粒的二级预防用药？14. 巨和粒用药应注意什么？15. 特比澳为什么未获准 FDA 批准上市？ 16. 白介素-11 衍生物是什么？录二、巨和粒科室会指南及流程-2-引领血小板减少症治疗巨和粒产品知识 Q&A17. 医生反映，打了巨和粒之后患者骨头痛？不肯再用，怎么处理？答：作为蛋白类药物，巨和粒和瑞白等细胞因子药物，用药后常发生类流感样症状，包括发热、关节肌肉酸痛等。

梁军教授[1]报道，巨和粒引起关节肌肉酸痛 I 度为 21.9%，II 度为 3.1%，III 度为 3.1%。

对该类常见不良反应，常规解热镇痛即可，不需预处理。

18. 医生反映，患者使用巨和粒后发热达42℃，不能耐受。

答：巨和粒可导致一过性发热，通常发生在用药后的 2-6 小时，目前临床研究报道均为 I/II 度，最高为39℃，可给予物理降温或药物降温（解热镇痛等药物对症处理）如出现高于39℃，。

应排查其他原因导致的发热。

19. 巨和粒引起水肿的概率是多少？什么时候应该采取利尿措施？答：巨和粒引起水肿目前临床研究报道均为 I/II 度，发生率约为 10%左右。

巨和粒用药过程中需监测体重。

如在 3 天内体重增加 2kg 以上，提示已有水钠潴留（隐性水肿）。

Reem Ghalib 等人[2]在使用 IL-11 改善肝硬化患者血小板减少症中对不良反应的评价是如果治疗期患者体重增加2kg 以上，可给予利尿剂进行治疗。

20. 毛细血管渗漏综合征，是什么样的不良反应？应如何应对？答：毛细血管渗漏综合征 CLS 是一种突发的、可逆性毛细血管高渗透性疾病，血浆迅速从血管渗透到组织间隙。

引起迅速出现的进行性全身性-3-引领血小板减少症治疗水肿、低蛋白血症、血压及中心静脉压均降低、体重增加、血液浓缩，严重时可发生多器官功能衰竭。

引起 CLS 的病因有多种，常见于严重创伤、脓毒症、体外循环术后(尤其是婴幼儿体外循环术后)及再灌注损伤、毒蛇咬伤、急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、烧伤、重组白细胞介素-2、白细胞介素-11、 G-CSF 和多西紫杉醇等药物。

临床医生在用药中一定要加强监护，如体重、浮肿、浆膜腔积液等，及时处理。

此种不良反应发生后，立即停药，主要的治疗方法为大剂量激素冲击、补充白蛋白、利尿等。

21. 肾功能不全患者如何应用巨和粒？答：IL-11 主要通过肾脏排泄，成人肌酐清除率正常值为80-120ml/min 对于肾功能受损患者，肌酐清除率（Clcr）<30mL/min 时需减少巨和粒剂量至25μg/kg。

22. 孕妇可以使用巨和粒么？答：对妊娠期妇女目前尚没有合适的临床对照试验。

因此，除非临床意义超过对胎儿的潜在危险，妊娠期一般不宜使用。

23. 药房处方 1.5mg/支巨和粒会同时加 1 支 1ml 的注射用水，支加 2 支，2 如何配液？答：2 支巨和粒共 3mg 可以配液到 1ml 的注射用水中。

不必配液 2ml，否则皮下注射会形成大包。

-4-引领血小板减少症治疗24. 巨和粒的最大耐受剂量是多少？成人和儿童推荐剂量如何掌握？答：巨和粒的最大耐受剂量是75μg/kg，成人推荐剂量25-50μg/kg，儿童剂量可达75μg/kg。

25. 巨和粒可以推广 3.0mg bid 么？答：巨和粒半衰期为 8h，必要时也可采用每天 2 次的给药方式以保持血药浓度。

26. 作为漱口液，如何配液最优？答：在 2010 年 4 月 17 日巨和粒的共识会上，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授提出，白介素-11 做漱口水在日本非常流行，日本也将白介素 11 制作成软膏或喷剂使用。

日本血液学会和肿瘤学会认为白介素-11 能显著改善患者口腔溃疡症状。

临床应用中很少用生理盐水配液，因为生理盐水咸，杀嘴，多用蒸馏水或硼酸水进行配液，3mg 白介素 11 配到 150ml 水中，当天配当天用，用的时候日本还用少量的利多卡因水，或者冰片来止痛或消炎。

结合中国患者的经济条件，建议每天1.5mg 巨和粒配液100ml，当天配当天用。

不仅仅是巨和粒，瑞白也可以配液漱口水治疗口腔溃疡。

临床中瑞白用于口腔溃疡治疗的文章约有7-8 篇。

27. 巨和粒用药多久起效？患者很快出院不能继续用药怎么办？答：巨和粒用药 5-9 天后起效，至少用药 10 天才能达到临床最高效。

建议患者出院后带药至当地医疗机构进行用药或出院后每天至门诊用药。

28. 医生说如果巨和粒似瑞白起效那么快就好了，如何解释？答：白介素-11 的使用时机与其在体内的作用特点有关。

中性粒细胞在成熟-5-引领血小板减少症治疗后，先储存在骨髓的血窦，其储存量非常大。

G-CSF 不但可促进粒系祖细胞和幼稚粒细胞的增殖，而且还可以使骨髓中储存的已经成熟的粒细胞加快释放到外周血中来。

所以，G-CSF 升白细胞作用来得快，立竿见影。

与之不同的是由于骨髓中不储存成熟的血小板，从巨核系祖细胞经过增殖，逐步发育成熟到血小板形成，需要 10-14 天。

所以白介素-11 用药后，可能需要等一定的时间才能见到外周血的血小板明显增多。

有时，白介素-11 连续注射了一段时间，停药几天后才见血小板上升。

根据白介素-11 的这一作用特点和体内血小板的生理情况，要想达到理想的升血小板作用，尤其是在放化疗后应尽早使用白介素-11，从而达到血小板及时恢复的目的。

29. 什么叫做巨和粒的二级预防用药？答：是指在前一周期化疗后出现血小板减少症，为预防下个周期化疗再发生血小板减少而预防应用 IL-11 的方法。

IL-11 的二级预防用药的方向是以达到预防化疗后血小板减少或使化疗能够按照预定计划而又不减少剂量强度为目的。

用药方法为：前一周期化疗后发生血小板减少，下一疗程化疗结束后 6-24 小时皮下注射 IL-11，剂量为 25-50μg/kg，皮下注射，每天 1 次，连用 10-21 天或至血小板≥100×109/L 时停药，每疗程用药最多不超过 21 天，且在下一周期化疗开始前 2 天停药。

30. 巨和粒用药应注意什么？答：美国肿瘤护理学会建议，对于既往液体潴留、充血性心衰(CHF)、房性-6-引领血小板减少症治疗心律不齐或冠状动脉疾病史患者，尤其是老年患者，用药应慎重。

既往应用蒽环类药物的患者，需密切监视。

国内文章也报道对于充血性心衰、心律失常以及有过胸膜溢液或腹水症的患者应慎用。

研究报道，IL-11 会增加中老年患者心房纤维颤动发生的频率，且呈年龄依赖性，年龄越大，发生率越高。

因此，65 岁以上合并心肺功能低下患者用药需慎重。

31. 特比澳为什么未获准 FDA 批准上市？答：有资料表明，使用特比澳后，患者血小板数量增加、凝血活性增强、血小板功能改变（部分为血小板活化，部分呈聚集功能抑制） Fanucchi 。

等已连续报道了数例使用 TPO 发生 DVT （深静脉血栓）及肺栓塞及静脉炎的个案，国内也有报道。

32. 白介素-11 衍生物是什么？和巨和粒有什么区别？答：白介素-11 衍生物其末端比天然人IL-11 少9 个氨基酸，其 N 末端第一个氨基酸为丙氨酸，由山东东阿阿胶股份有限公司和重庆多泰制药有限公司对人IL-11 进行改造得来，贵州益佰代理，该药未获准FDA 批准上市。

该药即将启动上市会临床研究，孙燕院士为顾问，石远凯教授为 PI，国内 20 余家单位的实体瘤肿瘤专家参与，与巨和粒进行头对头的试验。

该药 2010 年进入全国医保，范围同巨和粒。

商品名为百杰依，规格1.5mg，零售价460 元/支。

最大耐受剂量为60μg/kg。

销售情况不乐观，临床反馈性价比低，益佰推广人员认为药物疗效没有宣传的那么好。

-7-引领血小板减少症治疗巨和粒和百杰依的区别比较项目结构巨和粒, rhIL-11 较天然 IL-11， N-末端在缺少 1 个脯氨酸巨和粒在纯化过程中，融合蛋白切割采用盐酸羟胺化学切割，盐酸羟胺分子量小，在后期的分离纯化中易于除去。

在工艺上，化学切割的切割率更容易控制，操作更简单，工艺更稳定巨和粒产品的工艺有专利授权（CN200610068871.2 一种大肠杆菌表达的重组人白介素-11 的高效精纯化方法）是百杰依, rhIL-11(I) 较天然 IL-11，末端缺少 9 个氨基酸，且其 N 末端第一个氨基酸为丙氨酸百杰依采用凝血酶进行蛋白切割。

凝血酶是从牛血或猪血中提取的凝血酶原，经激活而得。

动物血液中可能含有各种病毒，带来了潜在的污染可能。

在纯化过程中，凝血酶有可能残留百杰依的专利为山东阿华公司受让重庆多泰公司的专利（CN99111463.9 人白介素 11 的改造和制备），该专利由于未交专利年费已于 2008.10.15 日公告终止否结论巨和粒的结构更接近于天然 IL-11 的结构切割方法百杰依药物纯化工艺较差，产品易含杂质蛋白。

专利百杰依无专利保护FDA 批准半衰期和活8.0±2.1（h）性5.14±0.5（h）最大耐受剂75μg/kg[1] 量血小板达正 5 天[3, 4] 常值的时间60μg/kg[2] 6 天[5]百杰依未得到国际认可百杰依的药物半衰期较巨和粒短个小时，血药浓度较低，疗效差其专利明确阐述：二者体外对照研究发现，前八天活性无明显区别，但第十天百杰依活性较巨和粒有所下降百杰依的耐受性较差，不良反应发生率高百杰依效果较差-8-引领血小板减少症治疗NCI 常见急性及亚急性毒性的分级标准分毒性白细胞计数(×109/L) 血小板(×109/L) 粒细胞(×109/L) 口腔炎0 ≥4.0 正常≥2.0 无 1 3.0-3.9 75.0-正常值 1.5-1.9 2 2.0-2.9 50.0-74.9 级 3 1.0-1.9 25.0-49.9 4 <1.0 <25.0非感染性发热无1.0-1.4 0.5-0.9 <0.5 红斑疼痛、水红斑疼痛、水无痛性溃疡、红肿、溃疡，但肿、溃疡，不外支持治疗斑、轻度口疮可进食能进食>40℃超过24h >40.0℃不到或高热伴血压下37.1℃-38.0℃ 38.1℃-40.0℃ 24h 降大量，每次需大量，每次需大量，每次输血轻微，不需输血输血 1-2 个单输血 3-4 个单 >4 个单位位位出血（临床）无旗开得胜马到成功-9-引领血小板减少症治疗巨和粒科室会指南科室推广会简称科内会（hospital lecture）：医药代表以医院某个科室为单位，面对多个医生进行的产品宣讲。