1956～1957年Black提出对冠心病治疗新思 路，开始寻找和研究β受体阻滞剂。
1957年，美国的Lilly公司合成了3,4-二氯异 丙肾上腺素(DCI)。
16
发现
OH
Cl
N
Cl DCI
O
N
OH
1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳 氧乙醇胺类药物丙萘洛尔
无内在拟交感活性，但有致癌倾向
1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-[(1-
Methylethyl)amino]-3- (1-naphthalenyloxy)-2propanol hydrochloride）。药用为外消旋体
3
O
2
1 NH
H OH
. HCl
发现 HOHO来自OHNCl
Cl
OH N
DCI
1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有α和β两 种亚型
亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基） -丙酸
O
O H
ON O HH
O O H O H
合成方法（结构剖析）
O
N
OH H
H2N
OH
O
Cl
合成路线
OH
O
O
+ Cl
O H 2N
O
N
H
OH
HCl
O
N
H
OH
·H C l
OH
N N+
+
SO3H
OH NN
SO3H
盐酸普萘洛尔临床用途
心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速） 心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管
特点：同一剂量对b1和b2-受体产生 相似幅度的拮抗作用
代表药物：盐酸普萘洛尔
盐酸普萘洛尔
Propranolol Hydrochloride
3
O
2
1 NH
H OH
. HCl
盐酸普萘洛尔结构特点
3－（1－萘氧基)
2－丙醇
1－异丙氨基
3
O
2
1 N
H
H OH
. HCl
S构型 （左旋体）
化学名：
b-受体阻滞剂分类 表4-1 p122
①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1 和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如 普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多 洛尔
②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美 托洛尔和阿替洛尔
③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻 滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛
非选择性b-受体阻滞剂
27
离子通道（Ion Channel)的生 物学特性
心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞， 都是通过电活动形式来实现其兴奋性的 发生和传播
许多化合物、金属离子、动植物毒素等 都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞 膜上冲动的产生和传导
出现异常，就会产生许多疾病，尤其是 心血管系统疾病
成为药物尤其是心血管药物设计的靶标
28
离子通道示意图
29
离子通道的种类及其研究现状
钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道
······
钙通道及其有关药物研究得最成熟
30
钙离子与钙通道阻滞剂
Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联 中的关键物质
胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩 就增强
钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由 膜外进入膜内，降低细胞内Ca++浓度。
哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞 痛时多与硝酸酯类合用） 抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被 长效b-受体阻滞剂所代替）
结构改造得超短效药物
优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和 诱发哮喘的副作用
艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8 min， 用于室性心律失常，急性心肌局部缺血
关于循环系统药物
1
循环系统图
维 持 生 命 最 重 要 的 系 统
2
循环系统
心脏与心脑血管疾病是人类第一 死因。
占研究开发新药的1/3—1/4。
心血管系统药物种类繁多：
抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药（抗心衰药） 抗血栓药 调血脂药 止血药 冠心病、脑栓塞、脑中风·····
O
O
引入易水解基团
O
N
H
OH
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
O
N
H
OH
N H
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O
N
H
OO
N H
前药 化
普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮 ，再还原成醇。用于青光眼
O
N
HO
OH H
HO
N H OHH
第二节 钙通道阻滞剂
Calcium Channel Blockers
4 循环系统药物
26
离子通道（Ion Channel)的生 物学特性
是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成 亲水性孔道，以转运带电离子
通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合 体
通过其开放或关闭，来控制膜内外各种 带电离子的流向和流量，从而改变膜内 外电位差（门控作用），以实现其产生 和传导电信号的生理功能。
复杂
6
第一节 b-受体阻滞剂 β -Adrenergic Block Agents
7
b-受体阻滞剂
b-受体的全称是肾上腺能b-受体。 分为 : β1 - 受体亚型 β2 - 受体亚型
b-受体阻滞剂
分布:
β1 - 受体 β2 - 受体
在心脏 在血管和支气管平滑肌
同一器官可同时存在不同亚型
心房 β1： β2 为4：1 人的肺组织 β1： β2 为3：7
O
N
NH
OH
前药 化
B-受体阻滞剂的构效关系
用S，CH2或NCH3取 代，作用降低
可以是苯、萘、杂环、稠环 和脂肪性不饱和杂环等，可 有甲基、氯、甲氧基、硝基 等取代基，2,4-或2,3,6-同时 取代时活性最佳
S构型异构体活性强， R构型异构体活性降低 或消失
O
N
H
HOH
以叔丁基和异丙基取代活性最高， 烷基碳原子数少于3或N，N-双取 代活性下降
进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基 得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔
无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床
17
理化性质 p123-124
对热稳定，对光、酸不稳定 在酸性溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
O
N
H
HOH
. HCl
体内代谢
体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙 排出
按药效和作用机制分类
－β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） －钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） －钠、钾通道阻滞剂（心律失常） － ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂 （高血压、心衰） －NO供体药物（心绞痛、心衰） －强心药 －调血脂药 －抗血栓药 －其他心血管药物
特点
种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特别