［基金项目］上海市科委基金（12411952408，134********）；上海市卫生局基金（2011028）（Foundation of Science and Technology Commission of Shanghai Municipality ，12411952408，134********；Foundation of Shanghai Municipal Health Bureau ，2011028）。

［作者简介］刘庆旭（1989—），男，硕士生；电子信箱：1147845790@qq．com 。

［通信作者］李嫔，电子信箱:lipin21@126．com 。

论著临床研究雄激素不敏感综合征患者的临床表现及基因突变分析刘庆旭，李嫔上海交通大学附属儿童医院上海市儿童医院内分泌科，上海200062［摘要］目的探究13例雄激素不敏感综合征患者的临床表现及雄激素受体（AＲ）基因变异情况。

方法收集2012—2014年就诊于上海市儿童医院内分泌科的13例雄激素不敏感综合征患者的临床资料；同时采集外周血，提取DNA ，对AＲ基因进行测序。

结果发现6种AＲ基因错义突变，分别是c．528C ＞A （p．S176Ｒ）、c．170T ＞A （p．L57Q ）、c．2567G ＞A （p．Ｒ856H ）、c．2107T ＞C （p．S703P ）、c．2740C ＞G （p．P914A ）和c．2351A ＞G （p．Q784Ｒ）；其中c．2107T ＞C （p．S703P ）、c．2740C ＞G （p．P914A ）和c．2351A ＞G （p．Q784Ｒ）为新突变。

结论6种错义突变均可能致病，3种新的突变可能导致完全性雄激素不敏感综合征。

［关键词］雄激素不敏感综合征；雄激素受体；突变；疾病［DOI ］11．3969/j．issn．1674-8115．2015．07．011［中图分类号］Ｒ725．8［文献标志码］AAnalysis of clinical manifestations and gene mutations of patients withandrogen insensitivity syndromeLIU Qing-xu，LI PinDepartment of Endocrinology，Shanghai Children's Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200062，China［Abstract］Objective T o investigate the clinical manifestations and gene mutations of androgen receptor (AＲ)of 13patients with androgen insensitivity syndrome．Methods C linical data of 13patients with androgen insensitivity syndrome who were treated at the Department of Endocrinology in Shanghai C hildren's Hospital from 2012to 2014were collected．T he peripheral blood of patients was collected．DNA was extracted and AＲgene was sequenced．Ｒesults Six missense mutations of AＲgene were found，i．e．c．528C ＞A (p．S176Ｒ)，c．170T ＞A (p．L57Q )，c．2567G ＞A (p．Ｒ856H)，c．2107T ＞C (p．S703P)，c．2740C ＞G (p．P914A)，and c．2351A ＞G (p．Q784Ｒ)．Among them，c．2107T ＞C (p．S703P)，c．2740C ＞G (p．P914A)，and c．2351A ＞G (p．Q784Ｒ)were new mutations．Conclusion Six missense mutations may all cause diseases and 3new mutations may lead to complete androgen insensitivity syndrome．［Key words］androgen insensitivity syndrome;androgen receptor;mutation;disease男性性发育受到睾酮（T ）和双氢睾酮（DHT ）两种主要的雄激素调控，雄激素需要与雄激素受体（androgen receptor ，AＲ）结合发挥作用。

AＲ基因的突变可以导致雄激素不敏感综合征（androgen insen-sitivity syndrome ，AIS ），而AIS 依据雄激素抵抗程度和临床表现，主要分为完全性AIS （complete AIS ，CAIS ）、部分性AIS （partial AIS ，PAIS ）和轻微型AIS （mild AIS ，MAIS ）［1］。

不同AＲ基因变异可导致临床表型的差异，本研究旨在探究AIS 患者的AＲ基因变异与致病性和临床表现的关系，为判断预后提供理论依据。

1对象与方法1．1研究对象以2012—2014年就诊于上海市儿童医院内分泌·099·刘庆旭，等．雄激素不敏感综合征患者的临床表现及基因突变分析科的13例AIS患者为研究对象，其中2例患者来自同一家庭。

所有患者均未进入青春期。

AIS的诊断标准：综合考虑患者的临床表现、家族史、相关的性激素检测和AＲ基因检测，并排除其他基因突变导致的雄性化不足。

所有患者的染色体均为46，XY，SＲY（+）；所有患者肝肾功能正常，肾上腺功能正常。

以年龄在1 10岁的青春发育前正常男童50名作为对照组。

1．2方法1．2．1临床相关检查对患者行促性腺激素释放激素（GnＲH）激发试验，以了解患者下丘脑—垂体—性腺轴功能；行人绒毛膜促性腺激素（HCG）激发试验，以了解患者睾丸功能；进行腹股沟及睾丸B超和病理检查。

1．2．2AＲ基因和SＲD5A2基因检测查询3个突变评估数据库，分别是HGMD、ClinVar和麦基尔大学的雄激素突变数据库（http：//androgendb．mcgill．ca）。

对于未知的突变和已知的突变导致的氨基酸改变进行临床致病风险评估，主要采用PolyPhen-2在线软件进行错义突变功能分析。

2结果2．1临床表型及性腺功能分析2．1．1外生殖器表型以及B超和性腺病理结果13例患者中，6例（46%）为CAIS，7例（54%）为PAIS。

9例（69%）患者有隐睾，隐睾患者中6例为腹股沟内隐睾。

8例（62%）患者外生殖器外观呈女性外阴，其中6例患者没有阴茎，有阴茎的患者均表现出长度的不足，另外有2例患者有尿道下裂。

所有患者均有睾丸组织而未见卵巢组织（表1，图1）。

表1AIS患者外生殖器表型Tab1Phenotypes of external genitalia of patients with AISA110岁4个月女性0无腹内，隐睾有无CAIS A29岁8个月男性1．0无阴囊内，1．5有无PAIS A310岁2个月男性1．8无阴囊内，2．0有无PAIS A42岁11个月女性0无阴囊内，1．0有无CAIS A51岁男性1．3无腹股沟，隐睾有无PAIS A63岁5个月女性0无腹股沟，隐睾有无CAIS A71岁1个月男性1．0无阴囊内，1．0有无PAIS A82岁4个月女性0无腹股沟，隐睾有无CAIS A91岁10个月女性0．5无腹内，隐睾有无PAIS A103岁女性1．0会阴型腹股沟，隐睾有无PAIS A113岁7个月女性0无腹股沟，隐睾有无CAIS A121岁1个月女性0无腹股沟，隐睾有无CAIS A1310个月男性0．8阴茎近端型腹内，隐睾有无PAIS2．1．2GnＲH激发试验及HCG激发试验结果GnＲH 激发试验在基础T值升高的患者均表现为高促状态，促黄体生成素（LH）峰值均＞10IU/L。

HCG激发后所有患者均表现为T、DHT明显升高，说明睾丸功能正常，符合AIS临床特点。

HCG激发试验后T/DHT均＜30，可排除SＲD5A2缺乏症引起的小阴茎［2］。

有5例患者的雌二醇（E2）升高（以1岁到青春发育前正常值＜73．4pmol/L为标准）。

详见表2。

2．2基因检测结果AＲ基因检测结果显示，13例患者中8例有6种错义突变（表3）。

经查询，6种错义突变为致病突变，其中3种为未报道的新突变（图2）。

在5例无点突变的患者中，3例患者（A8、A9和A13）有CAG的重复次数变异，重复次数分别是18、19和30，患者A8是CAIS，患者A9和A13是PAIS；另外2例患者A7和A10无点突变，也无CAG重复次数变异，临床·199·刘庆旭，等．雄激素不敏感综合征患者的临床表现及基因突变分析表现均为PAIS。

所有患者SＲD5A2基因检测均未发现致病突变。

对50名对照组儿童行AＲ基因检测，未发现致病的错义突变；对50名对照组儿童行SＲD5A2基因检测，未发现致病的错义突变。

图1部分患者外生殖器表型Fig1Phenotypes of external genitalia of some patients表2AIS患者GnＲH及HCG激发试验结果Tab2Ｒesults of GnＲH and HCG stimulation tests for patients with AISA14．4011．80255．11443．502．4247．006．3515．20＜73．4 A21．3312．1025．47113．941．7523．404．6813．10202．0 A34．6835．40403．54980．301．2721．203．858．45＜73．4 A41．239．4347．80251．500．6913．901．903．7580．4 A55．8224．9996．04722．275．1126．341．642．8584．0 A6＜0．6911．2055．20182．990．3825．207．8724．30＜73．4 A72．8217．70135．81237．892．6552．178．3329．99＜73．4 A82．016．10133．90487．031．8720．786．7216．13＜73．4 A90．778．18409．20805．290．7531．902．489．10＜73．4 A100．775．8626．3790．800．7510．9318．0278．36＜73．4 A11＜0．698．7483．59276．980．4616．304．3516．1079．3 A124．7218．2181．47229．260．9343．651．806．22110．0 A13＜0．6927．3071．61276．521．4713．303．1311．06＜73．4注：FSH为促卵泡生成素。