本刊特稿文章编号:1005-2208(2001)01-0007-03临床营养的新概念:免疫营养李 宁作者单位:南京军区南京总医院全军普通外科研究所(210002)中图分类号:R6 文献标识码:C 1967年美国的Dudrick 和Wilmore 由小狗的实验证实,经腔静脉输高热量与氮源可获得动物生长发育的结果,并在小儿外科临床应用获得成功。
自此以后,临床营养有了广泛的应用和研究。
传统营养支持的基本目的是:提供充足的能量和氮源,以适应机体的代谢需要,保持瘦肉体,维持生理内稳态,促进病人康复。
为达到这一目的,在营养支持的发展过程中,曾先后出现静脉内高营养(intravenoushyperalimentation )、全肠外营养(total parenteral nutrition )、肠内营养(enteral nutrition )、人工胃肠(artificial gut )、代谢支持(metabolic support )等概念,每一个新概念的问世与研究,都推动着临床营养向更高水平的领域发展,使之成为现代医学中不可缺少的技术,营养支持已成为提高危重病人救治成功率的关键之一。
在对感染、创伤等严重应激病人的临床观察中发现,在高代谢病理过程中或器官功能衰竭时,往往伴有免疫功能的低下或障碍,感染性并发症是影响重症病人治疗效果的主要原因,临床给予积极的营养支持并不能使重症病人免疫功能恢复,疾病的预后仍然较差。
90年代以来,一系列的相关研究表明,营养支持可以改变疾病的治疗效果,不仅仅是由于纠正和预防了治疗对象的营养不足,更重要的可能是通过其中特异营养素的药理学作用达到治疗目的。
某些营养物质不仅能防治营养缺乏,而且能以特定方式刺激免疫细胞增强应答功能,维持正常、适度的免疫反应,调控细胞因子的产生和释放,减轻有害的或过度的炎症反应,维持肠屏障功能等。
这一新概念最初被称之为营养药理学(nutritional pharmacology ),近年来更多的学者称之为免疫营养(immunonutrition )以明确其治疗目的。
有关这方面的研究是现代外科的发展方向之一,具有免疫药理作用的营养素亦随着研究的进展日趋增多,目前研究较多并已开始应用于临床的营养素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸、核苷和核苷酸、膳食纤维等。
1 谷氨酰胺谷氨酰胺(G ln )是5碳氨基酸,是血循环和体内游离氨基酸池中含量最丰富的氨基酸。
G ln 所含的酰胺氮是所有细胞的生物合成所必需,体内细胞利用G ln 可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它氨基酸。
因此,G ln 是蛋白质代谢的重要调节因子,被认为是机体在应激状态下的条件必需氨基酸。
体内以快速增殖为特征的细胞对G ln 具有很高的摄取率,如肠粘膜细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。
最初的研究认为,G ln 参与免疫营养是作为一种营养物质来修复肠上皮,维持肠屏障功能,防治肠道细菌和毒素易位,减少肠源性感染。
免疫营养的研究进展表明,G ln 可被不同的免疫组织利用。
在创伤和脓毒症时,淋巴细胞、巨噬细胞等对G ln 的需求增加,致使机体对这一营养素的需求量超过其产出量,血和组织中G ln 浓度下降,低浓度的G ln 使组织不能正常发挥功能,对免疫组织影响尤甚。
临床研究表明,创伤、烧伤、脓毒症、大手术等应激状态下出现的机体免疫功能抑制,伴随着肌肉和血浆G ln 浓度的显著下降。
血浆浓度仅反映临近毛细血管的免疫细胞之周围环境,随着细胞外液中G ln 的摄取,距毛细血管较远处细胞的周围环境中G ln 就更低。
如肝脏枯否氏细胞周围环境中的G ln 浓度低于血浆浓度,因为肝小叶窦状隙的排列不允许所有细胞直接与血循环接触。
此外,肠道摄取的G ln 中一部分已供其自身利用,故流向肝脏的门静脉血G ln浓度降低。
当G ln 浓度为600μmol/L 的正常或更高水平时,免疫功能应当更完善,当G ln 浓度降至400μmol/L 的缺乏或更低水平时,免疫功能易受损伤。
如果这一结论正确,应当补充外源性G ln 以增强机体免疫应答,提高营养支持的疗效。
G ln 对免疫系统的各个组成部分均有作用,比较有代表的是单核巨噬细胞,虽然其是终末细胞,不再具有增殖、分化能力,然而它是高代谢活性细胞,能源底物的提供是维持其高代谢活性的基本条件,对G ln 具有很高的利用率和代谢率,即使在静息状态下,巨噬细胞对G ln 的利用率也高于对葡萄糖的利用。
巨噬细胞不含G ln 合成酶,细胞内G ln 主要来源于骨骼肌的合成、释放,从血循环中摄取,经跨膜转运进入细胞内,通过G ln 酵解途径,为巨噬细胞(1)提供能量A TP ,维持其高代谢活性;(2)为细胞合成DNA 和mRNA 提供嘌呤、嘧啶、核苷酸生物合成的前体物质;(3)提供氨基葡萄糖、GTP 和NAD +合成的氮前体物质。
巨噬细胞的免疫功能,包括吞噬功能、细胞因子合成和分泌功能以及抗原提呈功能等,均依赖体内G ln 的含量和供给。
血浆G ln 除来源于小肠对食物蛋白的吸收外,体内很多组织还能够合成、释放G ln ,其中最重要的是骨骼肌,不仅能合成G ln ,而且能象肝脏贮存糖原那样储存G ln ,再通过膜表面的特殊载体释放。
严重创伤、大手术、脓毒症时,机体蛋白质分解产物除了为糖异生和肝脏合成蛋白质提供前体外,还通过维持肌肉内的有效氨基酸池,为肌肉合成G ln提供氮源。
G ln浓度越高,机体的免疫应答就越强、越完善,而这些应答反应会促进疗效提高。
但G ln对机体免疫功能的特殊作用尚未被定量。
G ln能促进肠粘膜细胞增殖并维持肠屏障功能,但肠道作为重症后感染的媒介体,在机体防御机制中的特殊作用仍处于理论推测阶段。
G ln能刺激生长激素的合成,生长激素通过IL-2的同源受体直接或间接地上调免疫功能。
G ln支持谷胱甘肽的合成,通过维持抗氧化系统而参与机体的免疫保护。
更重要的是G ln对蛋白质合成所起的作用以及调节体内氨基的平衡代谢。
因此,在应激状态下,单纯改善机体的氮平衡,而不维持血浆G ln浓度,可能是没有价值的,甚至可能损害机体的免疫系统,不利于病人的康复。
通过特殊的营养支持以增加肌肉和血浆G ln的浓度,改善机体应激时的免疫抑制状态,是免疫营养的重要内容。
2 精氨酸在免疫营养的发展中,精氨酸以其多种独特的生理与药理作用而引人注意。
虽然精氨酸被认为是非必需氨基酸,但在饥饿、创伤、应激状态下则为必需氨基酸。
大量的动物实验和临床研究表明,强化精氨酸的营养支持可以: (1)增加机体内氮潴留;(2)促进肌肉内蛋白质的合成;(3)有效地发挥调节作用,控制蛋白质的更新;(4)有助于改善机体氮平衡,提高机体的免疫功能。
强化精氨酸可有效地促进细胞免疫功能,可导致胸腺增大和细胞计数增多;促进植物凝集素、刀豆蛋白等有丝分裂原的产生,显著提高T淋巴细胞对有丝分裂原的反应性,从而刺激T淋巴细胞的增殖;增强巨噬细胞的吞噬能力和自然杀伤细胞对肿瘤靶细胞的溶解作用;增加脾脏单核细胞对IL-2的分泌活性以及IL-2受体的活性;降低前列腺素PGE2的水平,进一步促进IL-2合成,最终产生以提高T淋巴细胞间接反应为中介的免疫防御与免疫调节的强力作用。
精氨酸免疫调节作用的另一机制是一氧化氮(NO)的免疫调控机制。
NO是体内多种组织及细胞产生的一种多功能的气态生物信使,而精氨酸是合成NO的唯一底物。
NO是近年来新发现的重要的免疫细胞的调节因子,其对免疫系统的调节作用可能包括:(1)NO抑制抗体应答反应、抑制肥大细胞反应性;(2)促进N K细胞活性,激活外周血中的单核细胞;(3)调节T淋巴细胞和巨噬细胞分泌细胞因子;(4)介导巨噬细胞的细胞凋亡;(5)精氨酸-NO途径被认为是杀死细胞内微生物的主要机制,也是巨噬细胞对靶细胞毒性的主要机制。
精氨酸还对多种内分泌腺有促分泌作用,无论是肠内或肠外给予精氨酸,都能促进垂体生长激素和催乳激素的分泌增加,促进胰腺分泌胰岛素、生长抑素、胰多肽等,从而发挥间接的免疫调节作用。
此外,精氨酸还是一些介导细胞生长和分化物质,如精胺、聚胺、腐胺、精脒的前体。
精氨酸在免疫营养中的作用多样性,导致其作用机制的复杂性,有待更深入的研究确定。
3 ω-3脂肪酸人体自身不能合成ω-3、ω-6脂肪酸,所以它们是饮食中的必需成分。
传统的临床营养配方中,不饱和脂肪酸(PU FA)主要为ω-6,大豆油和菜籽油是其主要来源,以α-亚油酸的形式存在。
目前ω-3PU FA作为一种特殊的营养素,对机体免疫及代谢的调理作用已引起人们极大的关注,海洋鱼油具有很高的ω-3PU FA含量,主要以DHA 和EPA的形式存在。
创伤、感染等应激反应,可损害机体的体液和细胞免疫系统,如中性粒细胞的杀菌功能受抑,调理吞噬作用受损,巨噬功能改变,循环中IgG、IgA、IgM水平下降,T淋巴细胞丝裂原反应及淋巴因子介导的反应均明显减弱,以及抗原提呈能力受损等,临床和实验研究表明,给予鱼油或营养液中添加ω-3PU FA可避免这些免疫功能的损伤,增加机体抗应激和抗感染的能力。
ω-3PU FA产生这些作用的机制,目前认为主要是ω-3PU FA能以竞争的方式影响花生四烯酸的代谢。
与休克、感染、器官功能障碍有关的炎症介质主要是ω-6PU FA的代谢产物,外源性补充ω-3 PU FA,可竞争性抑制花生四烯酸的代谢,改变代谢产物的类型,产生效能不高的“3系列”的前列腺素(PGE3、PIG3)和“5系列”的白三烯(LB T5),进而减轻机体的炎症反应,保护免疫系统不受损害。
ω-3PU FA能迅速进入细胞膜,作为细胞膜的成分,影响膜结构的完整性、稳定性和流动性,影响细胞的运动、受体的形成、受体与配体的结合等,从而可抑制细胞因子的产生,减少全身性细胞因子的释放。
因此,ω-3PU FA在免疫营养中的一个重要特点,就是其在细胞水平诱导的改变较为持久。
停用10周后,其对炎症细胞因子及PGE2释放的抑制作用仍可存在。
所以对重症感染、慢性炎症等一些炎症介质持续释放的疾病,ω-3PU FA将是有效的免疫调理营养素。
此外,在应激状态下,机体常存在代谢紊乱,补充ω-3PU FA可有利于减轻胰岛素阻抗、高脂血症及维持氮平衡。
然而,在免疫营养中ω-3PU FA仍有很多未明确的问题,何种免疫细胞是确实需要调控的靶细胞?何时及多久需要对炎症介质进行调控,而又不阻断其对机体的有益作用?如何确定补给的时限及确切的组成比例才能预防疾病的有害影响,而又不抑制机体正常的免疫反应?这些仍有待进一步的研究。
4 核苷和核苷酸核苷和核苷酸是各种细胞的必需成分,对于细胞的蛋白质代谢非常重要。
核苷和核苷酸大量存在于食物中,经胃肠道和肝脏吸收利用,因此,传统的营养支持中未包括核苷和核苷酸。