物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相 似 • 主要作用于S期,为CCSA
二氢叶酸还原酶抑制药
• 甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)
• 结构与叶酸相似 • 与该酶结合力比叶酸大100倍 • 用于绒癌和儿童急性白血病 • 消化道、骨髓抑制、肝肾损害 • 用药一段时间后用甲酰四氢叶酸
救援
二氢叶酸 二氢叶酸还原酶
抗恶性肿瘤药物的不良反应
(三)后期出现的不良反应 ❖ 不育：生殖细胞分裂较快，易受影响 ❖ 畸胎或流产：影响染色体 ❖ 第二原发肿瘤：抗恶性肿瘤药物也是致癌
物，并抑制身体细胞免疫
常用抗肿瘤药物
三氧化二砷
• 用于治疗急性早幼粒细胞白血病
抑制核酸生物合成的药物
• 此类药物又称抗代谢药 • 化学结构与核酸代谢的必需
异构酶Ⅰ和Ⅱ调节,维持DNA复 制、转录修复、形成正确染色 体结构
• 喜树碱特异性地抑制拓扑异构 酶Ⅰ活性
干扰转录过程和阻止 RNA合成药物
• 嵌入DNA碱基对之间干扰转录 • 阻止mRNA形成
放线菌素D (dactinomycin更生霉素)
• 多肽类抗生素 • 嵌入DNA双螺旋G-C碱基之间 • 与DNA成复合体 • 阻碍RNA多聚酶合成RNA • 抗瘤谱较窄，用于恶性葡萄胎等 • 有放疗增敏作用
❖ 骨髓毒性：白细胞或血小板减少，引起出 血和抗感染能力下降
❖ 消化道毒性：恶心、呕吐是最常见的 ❖ 毛囊毒性：损伤毛囊，引起脱发
抗恶性肿瘤药物的不良反应
(二)部分药物特殊不良反应 ❖神经系统反应：
长春新碱最易引起外周神经变性； 顺铂有耳毒性；卡铂少见耳毒性； ❖呼吸系统反应：博来霉素致肺纤维化； ❖心脏反应：阿霉素、柔红霉素最常见； ❖肝脏反应：巯嘌呤、阿糖胞苷； ❖泌尿系统反应： A、环磷酰胺和异环磷酰胺：出血性膀胱炎； B、顺铂及大剂量氨甲喋呤：肾毒性； ❖皮肤反应：麻疹样皮疹或皮肤色素沉着
❖ 1967年，约1200个化学组分被报道 -数据引自Chemical Review,68, 1967
❖ 1977年，约2200个化学组分被报道 -数据引自Chemical Review,77, 1977
❖ 1982年，被报道的化合物总数约5289个 -数据引自Rec.Adv. Tob. Sci 8, 1982.
(multidrug resistance, MDR) 或多向耐药性(pleiotropic resistance)
• multidrug resistance, MDR
• 肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物 后产生了对结构不同、作用机制 各异的多种抗肿瘤药的耐药性
• 根据药物特性和肿瘤类型设计联 合化疗方案
长春碱类
抗代 谢药
S期
G2期
M期
G1期
无增殖 能力
死亡
G0期
细胞增殖周期
CCNSA
烷化剂、抗癌 抗生素、铂类
CCNSA 破坏DNA 的结构 和功能
烷化剂：氮芥、环磷酰胺
铂类配合物 ：顺铂、卡铂 抗生素：丝裂、博莱霉素
放线菌素
– 杀灭增殖周期各时相瘤细胞 – 作用强、迅速杀灭肿瘤 – 剂量反应曲线接近直线
恶性肿瘤的治疗
❖ 信心疗法：信心可以激发人类的潜能,使 人得到意外的收获，甚至出现奇迹。
❖ 想象疗法：放疗时，想象射线在杀死癌细 胞,有一点象瑜珈功。
❖ 安慰疗法：家属，朋友，医生帮助病人解 除思想上的负担，消除顾虑。
❖ 音乐疗法：听的时间不宜过长，音量以70 分贝以下最佳。
❖ 幽默疗法：医学家们发现，癌症病人有规 律地笑，可使病情得到缓解 。
❖不良反应： 主要为肾毒性、耳毒性和神经毒性； 卡铂罕见上述毒性，但骨髓抑制比顺铂强。
破坏DNA的抗生素
• 丝裂霉素 (mitomycin C)
• 烷化作用 • 与DNA双链交叉联结 • 抑制DNA复制、或使DNA断裂 • 抗瘤谱广 • 骨髓抑制明显而持久
拓扑异构酶抑制药
• 喜树碱 (camptothecin,CPT) • 真核细胞DNA拓扑结构由拓扑
四氢叶酸
MTX
脱氧胸苷
DNA合成受阻
氟尿嘧啶（fluorouracil，5-Fu）
❖作用机制：代谢后产生两种活性物质 A、5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）：
抑制脱氧胸苷酸合成酶 B、 5-氟尿嘧啶核苷：
以伪代谢产物形式掺入RNA中 ❖临床用途：
用于消化和生殖泌尿系统肿瘤 ❖不良反应：
对骨髓和消化道毒性大，脱发
❖不良反应： 骨髓抑制、胃肠道反应，肝毒性。
影响DNA结构和功能 的药物
• 破坏DNA结构 • 抑制拓扑异构酶活性 • 影响DNA复制和修复功能
烷化剂 (alkylating agents)
• 化学性质高度活泼 • 具有一或两个烷基 • 烷基与细胞大分子物质(DNA、
RNA、蛋白质)起烷化作用,断 裂DNA • 均属CCNSA
移者
联合应用抗恶性肿瘤药的原则
根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学， 抗恶性肿瘤药物联合应用的一般原则如下：
❖ 增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用 周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞， 使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而 用周期特异性药物杀死之。
– 可提高疗效、降低毒性 – 延缓耐药
肿瘤细胞的抗药性
❖ 多药抗药性基因：P-糖蛋白增加药物外排 ❖ 靶酶基因变异或表达增加； ❖ 抗肿瘤药物可增加肿瘤细胞基因不稳定性，
引起多药抗药 ❖ 增加嘌呤和嘧啶的生物合成抢救通道，或
DNA修复加快
抗恶性肿瘤药物的不良反应
(一)抗恶性肿瘤药物共有的不良反应： 出现较早，发生于增殖迅速的组织
阿霉素(adriamycin,ADM,多柔比星)
• 嵌入DNA碱基对之间 • 阻止RNA转录及DNA复制 • 抗瘤谱广疗效高 • 对耐药肿瘤有效 • 心脏毒性
抑制蛋白质合成和功能药物
• 干扰微管蛋白聚合功能 • 干扰核蛋白体功能 • 影响氨基酸供应
微管蛋白活性抑制药
• 长春碱类 • 结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其
• 按药物作用的周期或时相特异性分类 – 细胞周期非特异性药物 （cell cycle nonspecific agents, CCNSA） 烷化剂、抗肿瘤抗生素等 – 细胞周期特异性药物 （cell cycle specific agents, CCSA） 抗代谢药（S期）、植物药（M期）等
CCSA
❖ 至今，被报道的化合物总数每年都在增加。
国家烟草局对44种有害成分正在组织研究
❖氨、4种芳香胺、4种亚硝胺 ❖3,4-苯并[a]芘 ❖8种醛酮化合物 ❖氢氰酸、7种重金属 ❖氮氧化物、CO、焦油 ❖7种酚类化合物 ❖8种挥发性有机物
恶性肿瘤的治疗
综合治疗手段： 1、手术治疗 2、放射治疗 3、药物治疗(化学治疗) 4、免疫治疗 5、基因治疗
淋巴瘤、母细胞瘤—青少年 5）胚胎残存组织：有畸胎瘤，皮样囊肿等
❖外因： 1）阳光、煤油、含氮化物、亚硝酸盐 2）物理性因素：慢性炎症、溃疡、紫外线 3）生物因素：病毒、黄曲霉素 4）其他因素：少食纤维，如结肠癌，烟草等
烟草中发现的化合物与日俱增
❖ 1959年，在烟草和烟气发现了约400个 -数据引自Chemical Review,59, 1959
CHAPTER 46 Antineoplastic drugs (Anticancer drugs )
谢和辉
第二军医大学药理学教研室
恶性肿瘤的危害性
全球：每年新发1000万，死亡660万。 我国：发病率2/1000，死亡率1/1000。
约占死因的22％以上
位次
第一位 第二位 第三位 第四位
五十年代
影响氨基酸供应药物
• L-门冬酰胺酶 (L-asparaginase) • L-门冬酰胺为重要氨基酸 • 某些肿瘤细胞不能自己合成,需从
胞外摄取 • L-门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺 • 正常细胞所受影响较少 (?) • 急性淋巴细胞白血病
影响激素平衡药物
• 乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵 巢癌和睾丸癌等发生发展与激素 失调有关
聚合 • 纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞 • 为CCSA • 外周神经系统毒性
长 春 花
• 紫杉醇 (paclitaxel)
• 促微管聚合,抑解聚 • 纺锤体功能丧失,有丝分裂
停滞
• 对多种耐药肿瘤疗效较好 • 对卵巢癌和乳腺癌疗效独特
干扰核蛋白体功能药物
• 三尖杉酯碱 (harringtonine) • 抑制蛋白合成起始阶段 • 分解核蛋白体 • CCNSA • 急粒效佳
羟基脲（hydroxyurea）
❖作用机制： 抑制核苷酸还原酶，阻止脱氧胞苷酸合成
❖临床应用： 慢性粒细胞白血病
❖不良反应： 骨髓抑制、Ara-C）
❖作用机制：在体内转化成二、三磷酸核苷： A、抑制DNA多聚酶； B、掺入DNA干扰其复制
❖临床应用： 成人急性粒细胞性白血病、单核细胞白血病
抗恶性肿瘤药物
❖ 因发现抗肿 瘤药6-巯基嘌呤 及其衍生物—— 抗排异药硫唑嘌 呤而在1988年与 Hitchings博士一 起被授予诺贝尔 奖
Gertrude Belle Elion 1918.1.23 – 1999.2.21
抗肿瘤药分类
• 按抗肿瘤作用生化机制分类 – 干扰核酸生物合成的药物 – 直接影响DNA结构和功能 – 干扰转录过程和阻止RNA合成 – 干扰蛋白质合成与功能 – 影响激素平衡
嘌呤
嘧啶
巯嘌呤
核苷酸
氟尿嘧啶
甲氨蝶呤
羟基脲
脱氧核苷酸
阿糖胞苷
烷化剂,顺铂,丝裂霉素
放线菌D
阿霉素,柔红霉素
DNA RNA
博莱霉素 喜树碱