增殖 细胞修复/生存 血管生成
转移
无病生存比例 无病生存比例 NhomakorabeaEGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义
EGFR表达
1.0
低度
0.8
TGF水平
1.0
低度
0.8
0.6
中度
0.4
0.2
0 0
p=0.0001
1
2
3
4
术后年数
高度
56
0.6
中度
0.4
0.2
p=0.0001
高度
0
0
1
2
3
4
5
6
术后年数
EGFR 和TGF 的高水平表达将会降低无病生存和总生存
❖ 西妥昔单抗：作用机制—抑制信号传导(1)
阻断天然配体和受体结合，抑制信号传导：
EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制天然配体 （EGF, TGF-）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导1。
1. Sato et al. Mol Biol Med 1983; 1:511-29.
❖ 西妥昔单抗：作用机制—ADCC（2）
• 现已证明西妥昔单抗与化疗和/或放疗 联合具有协同作用
ERBITUX
• 西妥昔单抗阻断受体的二聚化、酪氨酸 激酶磷酸化和信号转导
• 西妥昔单抗阻止肿瘤细胞在化疗和放疗
后的DNA损伤修复
化疗
放疗
• 西妥昔单抗可能加速细胞凋亡 • 西妥昔单抗抑制细胞周期进展及肿瘤细
基因转录 细胞周期进展
胞的浸润/转移 • 西妥昔单抗下调血管生长因子水平
Grandis, et al. J Natl Cancer 1998;90:824–832
EGFR 表达与预后不良相关
头颈部癌的 EGFR 表达率为 90-100% EGFR 与以下情况相关:
无病生存降低 总生存降低 转移/侵袭风险增加
❖ 西妥昔单抗：临床应用
K-ras基因野生型的转移性结直肠癌：爱必妥+化疗
临
局部晚期头颈部鳞癌：爱必妥 + 放疗
床
应
用
复发/转移性头颈部鳞癌一线治疗：爱必妥 + 铂类为基 础的化疗
复发性/转移性头颈部鳞癌二线治疗：爱必妥单药
爱必妥与头颈部鳞状 细胞癌
高剂量放疗联合或不联合爱必妥 治疗局部进展期的头颈部鳞状细胞癌
354:567-78, 2006
❖ 西妥昔单抗：局部晚期
–90％-100%的头颈部鳞癌具有EGFR的过度表达1,2,3；
1. Grandis et al. Cancer ,1996,78:1284-1292. 2. Ppmerantz et al. Curr Oncol Rep, 2003,5:140-146. 3. Nagatsuka et al. Oral Oncol, 2001,37:599-604.
作用机制
1
小结
5
2
临床应用
4
指南推荐
3
不良反应
❖ 西妥昔单抗：作用机制—概述
西妥昔单抗(Cetuximab)为IgG1单抗，能够特异性的、高 亲和性的与人类表皮生长因子受体的胞外区域结合
阻断天然配体和受体结合，直接抑制 信号传导
西
妥
昔
促进EGFR受体内化和降解
单
抗
诱导抗体依赖细胞介导的细胞
毒性作用（ADCC）
肿瘤治疗中西妥昔单抗与放疗、化疗联用具有良好的 协同作用。
CETUXIMA B
西妥昔单抗可增强化疗药物 的抗肿瘤效应，逆转某些抗 肿瘤药物的耐药
西妥昔单抗可增强放疗的抗 肿瘤效应
人类肿瘤和表皮生长因子受体（EGFR）
• EGFR是调节肿瘤细胞周期、细胞修复 和生存的关键因子，也参与肿瘤的转移
• 与特异性配体（如 EGF，TGF-a）结 合后，EGFR被激活，并引发信号转导 级联反应，影响细胞增殖
• EGFR的表达预示着肿瘤患者预后不良， 生存率降低，和/或转移增多
• 抑制肿瘤细胞的EGFR可以阻碍表达 EGFR的肿瘤细胞生长
配体
细胞质
基因激活 细胞周期进展
细胞核
增殖
生存/凋亡
转移 血管生成
西妥昔单抗靶向作用于多种肿瘤表达的EGFR
• 西妥昔单抗与 EGFR结合，提示它对所 有表达EGFR的肿瘤具有活性
❖ 西妥昔单抗：作用机制—ADCC（2）
研究提示，西妥昔单抗对表达EGFR肿瘤的治疗作用 中，ADCC作用是不可获缺的重要组成部分。
多种表达野生型或变异EGFR肿瘤 细胞体外实验1,2
ADCC对多种肿瘤细胞有效
转染野生型或变异EGFR肺癌细胞 或人类胚胎肾脏细胞实验3
ADCC不依赖于EGFR变异状态
1. Kang et al. J Clin Oncol 2007; 25(18S):Abstract 3041. 2. Kimura et al. Cancer Sci 2007; 98:1275-80. 3. Hadari et al. ASCO 2004:Abstract 234.
❖ 西妥昔单抗：作用机制－协同作用(3)
ADCC
西妥昔单抗还能通过其Fc区域诱导细胞毒性免疫效应细胞攻 击表达表皮生长因子受体的肿瘤细胞，从而诱导抗体依赖的细胞 介导的细胞毒性作用（ADCC），导致肿瘤细胞溶解1,2。
1. Naramura et al. Cancer Immunol Immunother 1993; 37:343-9. 2. Kang et al. J Clin Oncol 2007; 25(18S):Abstract 3041.
爱必妥（西妥昔单抗）用于 头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN)
❖ EGFR：概述
表皮生长因子受体（EGFR）
–广泛表达于健康细胞的细胞膜，与配体结合后在组织发育和正 常功能发挥过程中扮演重要角色；
–EGFR传导通路调节众多关键性细胞过程，如细胞增殖、血管 发生、细胞分化及存活；
–多种类型肿瘤细胞表达EGFR；
Stratified by KPS Nodal involvement Tumor stage RT fractionation
BONNER研究：治疗方案
RT (n=213)
R
Stage III and IV non-metastatic
SCCHN (n=424)
Erbitux + RT (n=211) Erbitux initial dose (400 mg/m2) 1 week before RT Erbitux (250 mg/m2) + RT (weeks 2–8)b
❖ EGFR：信号通路
EGFR信号通路
EGFR由 配体 （ EGF 和TGF-）激活
受体二聚体化
启动细胞内信号级联 反应和基因活化，促 进细胞周期进程
Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.
❖ EGFR抑制剂：西妥昔单抗
西妥昔单抗是表皮生长因子受体抑制剂的代表药物