继续赛治15mg qd，维持保肝治疗；继续每月随访甲功，每两周随访肝功
剂量调整
1月后：
甲状腺功能恢复到正常水平 肝酶水平恢复正常 赛治逐步减量、停保肝药
每2月据甲功水平调整药量，适时增加优甲乐维持甲功在正常水平
Q
况：女性，33岁 就诊原因：2011年3月因“怕热多汗，一月内体重下降 3kg”于外院诊治。T3、T4、FT3、FT4均升高、TSH降低 ，肝功能、血常规正常。给予他巴唑10mg tid+普奈洛尔 10mg tid。服药3周来我院诊治 既往病史、家族史等：患者否认家族甲状腺疾病史，否认 药物过敏史
B超
双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富 。甲状腺上动脉流速：左 95cm/s、右82cm/s
综上所述，患者被诊断为Graves甲亢
Q
能立刻开始用药么？
甲亢性肝损害的定义及发生机制
Graves病可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异 常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害 发生机制
不同年龄段，PTU诱发的重度肝损害发生率
1.0%
重 0.8% 度 肝 0.6% 损 害 0.4% 发 生 0.2% 率
0.0%
0.86% <17岁
0.28% 17-40
0.09% 41-60
0.06% >61
重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能 衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭
Q
对Graves甲亢合并肝功能异常的患者应 如何合理选择甲亢治疗药物？
不同的甲亢治疗药物诱发不同的肝损害
PTU
• 以不同程度的肝细胞坏死为主，表现为转氨酶升高1
MMI
• 以胆汁淤积为主2，主要表现为胆红素升高
1. Malozowski S, Chiesa A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95(7): 3161-3163 2. Aydemir S, et al. Int J Clin Pract, 2005; 59(11): 1304-1308
查体
神清 眼球无外突 甲状腺II肿大，双侧未闻及血管音，质软，未扪及 结节 HR 120次/分 手震颤（+）
生化检查
甲状腺功能：
FT3 9.90pmol/L （2.80-7.10） FT4 29.25pmol/L（11.46-23.17） TSH < 0.001 IU/ml（0.35-5.50） TRAb 11.2 （<1.75U/L）TPOAb 28 U/mL（0-34）
根据生化水平判断，患者肝功能指标较前有明显下降
因此继续维持赛治15mg qd，及口服保肝药治疗，密 切观察肝功能
二周后复诊
监测肝功能 ALT 52 IU/L AST 35 IU/L ALP 168 IU/L 总胆红素 13.6umol/L 间接胆红素 10.1umol/L
甲状腺功能 FT3 6.78pmol/L （2.80-7.10） FT4 20.05pmol/L（11.46-23.17） TSH 0.05 IU/ml（0.35-5.50）
0.0%
0.00% <17岁
0.05% 17-40
0.08% 41-60
0.05% >61
重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能 衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭
Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267
Graves病和肝损害
肝损害
病例基本情况
男性，35岁 就诊原因：2011年2月因“发现颈部增粗1月，心悸多 汗2周”至我院门诊，食欲稍增加、大便次数2~3次， 体重无明显减轻 既往病史、家族史等：既往有饮酒史、脂肪肝病史； 否认慢性肝炎史，否认药物过敏史，否认家族性甲状 腺疾病史
临床体征
神清，精神可 双眼无突出 甲状腺I~II肿大，双侧未闻及血管音，质软，未及结 节 HR 100次/分 手震颤（+）
甲状腺激素的直接毒性作用 甲亢高代谢导致肝脏相对的缺氧和肝脏营养不良 心力衰竭及感染、休克 甲亢不同程度影响肝内各种酶的活力
1.张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147 2. 张芳, 等. 中国医学研究与临床, 2008; 6(8): 49-54
甲亢性肝损害发生率高
重度肝损害事件报告数
FDA对PTU的安全性提出黑框警告！
1969-2009年间报告的重度肝损害病例数
40
34
30
20
10
0 PTU
5 MMI
建议
如甲巯咪唑、放射性碘或外科手 术不耐受的患者，可选择使用丙硫 氧嘧啶。
因已观察到在妊娠早期使用甲巯 咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧 嘧啶可用于妊娠早期3个月或仅仅 在妊娠前使用。
患者肝酶指标升高在标准值3倍以内，为亚临床肝损害。 故先将他巴唑10mg tid改为赛治15mg qd，同时进行保 肝治疗，并密切随访肝功能状况
二周后复诊
监测肝功能：
ALT 72 IU/L AST 65 IU/L ALP 160IU/L 总胆红素 17.6umol/L 间接胆红素 14.1umol/L
甲亢性肝损害患者相关生化学指标均显著升高
N=503
张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147
肝损害的发生率随甲亢病程的延长而增加
病程<6个月
31.0%
病程≥6个月
69.0%
病程≥6个月的肝损害 患者占整体肝损害的
69.0%
张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147
FDA药物不良事件报告系统
患者治疗处方
予以忌碘饮食 赛治15mg qd ，护肝片4片 tid
因患者肝酶指标升高，未超过标准值的三倍，考虑给予保肝治疗 的同时行抗甲状腺药物治疗 由于PTU可能导致肝酶升高，故选用赛治（甲巯咪唑）进行药物 治疗
康忻5mg qd 二周复查肝功能+血常规
剂量调整
2周后： 肝功能水平：肝酶水平略有下降 (ALT 72 IU/L；AST 60 IU/L；ALP 152 IU/L；r-GT 65IU/L； 总胆红素 19.6mol/L；间接胆红素 15.5mol/L； 白蛋白37g/L）
1月后： 患者自觉症状较前略好转 甲状腺功能：FT3 8.24pmol/L；FT4 20.04pmol/L；TSH 0.001IU/ml 肝功能：ALT 60 IU/L；AST 35 IU/L；AKP 150 IU/L；r-GT 61 IU/L； 总胆红素 15.2mol/L；间接胆红素 13.4mol/L；白蛋白 38g/L
肝功能：
ALT 138 IU/L（4~44U/L）、AST 94 IU/L（10~42）、ALP 172 IU/L （40~120）、r-GT 98 IU/L（7~64）、总胆红素19.6umol/L （ 3.4~25.1）、间接胆红素15.4umol/L （0-6.8）
血常规正常
影像学检查 B超提示双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富
生化检查
甲状腺功能
FT3 12.64 pmol/L （2.80-7.10） FT4 35.70 pmol/L（11.46-23.17） TSH < 0.001 IU/ml（0.35-5.50） TRAb 20.5（<1.75U/L）；TPOAb 76 U/L（0~34 IU/ML）
血常规正常
影像学检查
30%
没有MMI相关的肝移植事件发生，无论儿童或是成人
Rivkees SA, Mattison DR. Int J Pediatr Endocrinol. 2009; 2009: 132041
不同年龄段，MMI的重度肝损害发生率均低于PTU
1.0%
重 度 0.8% 肝 损 0.6% 害
0.4% 发 生 0.2% 率
PTU是美国第三位导致患者肝移植的药物
对美国器官共享网（UNOS）数据库中1990-2002年间270例药物诱 导急性肝坏死的肝移植受者进行Cohort分析
PTU诱导肝移植占整 体药物诱导肝移植的
9.5%
Russo Mw, et al. Liver Transplantation, 2004; 10(8): 1018-1023
1268例甲亢患者进行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝损害，其
中甲亢性肝损害的发生率为39.7%1 文献报道的甲亢性肝损害发生率为45%-90%2
甲亢性肝损害的发生率为
39.7%
1.张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147 2. 张芳, 等. 中国医学研究与临床, 2008; 6(8): 49-54
甲亢性肝损害的发生率随年龄增加而增加
张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147
初诊为甲亢的患者应行基线肝功能检查， 以指导合理用药
患者肝功能检查
肝功能
ALT 94 IU/L（4~44） AST 72 IU/L（10~42） ALP 160 IU/L（40~120） r-GT 76 IU/L （7~64） 总胆红素 23.1mol/L（3.4~25.1） 间接胆红素 19.1mol/L（0~20） 白蛋白39g/L（32~55）
Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267