目录第一章 什么是 GMP„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 【关于 GMP】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„01 【我国的 GMP】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„01 第二章 关于臭氧„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 【基本性质】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„04 【理化性质】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„04 【臭氧的杀菌原理】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„04 【臭氧的杀菌效果】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„04 【消毒技术规范中关于臭氧部分介绍】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„05 第三章 臭氧在 GMP 应用中的特点„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 【传统灭菌方法介绍】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„07 【臭氧消毒灭菌的特点】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„07 第四章 臭氧灭菌在药品生产中的具体应用 【容器的消毒灭菌】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„08 【中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„09 【空间的消毒灭菌】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„14 【物品的表面消毒灭菌】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„15 【水的消毒灭菌】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„17 第五章 关于展坤„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„第 1 页共 19 页第一章【关于 GMP】什么是 GMP“GMP”是英文 Good Manufacturing Practice 的缩写，中文的意思是“良好作业规范”，或是 “优良制造标准”， 是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。
它是 一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、 质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求， 形成一套可操作的作业规范， 以帮助企业改善企业 卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。
简要的说，GMP 要求食品生产企业应具备良好 的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品的质量（包括食品安 全卫生）符合法规要求。
《药品生产质量管理规范》 (Good Manufacture Practice， GMP)是药品生产和质量管理的基本准则， 适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。
大力推行药品 GMP，是为了最 大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。
世界卫生组织 60 年代中期开始组织制订药品 GMP， 中国则从 80 年代开始推行。
1988 年颁布了中国 的药品 GMP，并于 1992 年作了第一次修订。
十几年来，中国推行药品 GMP 取得了一定的成绩，一批制 药企业(车间)相继通过了药品 GMP 认证和达标，促进了医药行业生产和质量水平的提高。
但从总体看， 推行药品 GMP 的力度还不够，药品 GMP 的部分内容也急需做相应修改。
【我国的 GMP】 国家药品监督管理局自 1998 年 8 月 19 日成立以来， 十分重视药品 GMP 的修订工作， 先后召开多次 座谈会，听取各方面的意见，特别是药品 GMP 的实施主体-药品生产企业的意见，组织有关专家开展修 订工作。
目前， 《药品生产质量管理规范》(1998 年修订)已由国家药品监督管理局第 9 号局长令发布， 并于 1999 年 8 月 1 日起施行。
2008 年 1 月 1 日国家食品药品监督管理局出台了新修订的《药品 GMP 认证检查评定标准》，现在， GMP 已是所有药企的准入条件。
我国 GMP 条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求。
GMP 验证和国家 GMP 认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。
臭氧灭菌技术也给制药企业进行 GMP 验证和接受国家 GMP 认证提供了有力的武器。
GMP 是我国药品生产企业管理的基本法则。
目前我国不同 剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家 GMP 认证要求者就要被淘汰，就不能继续进行该药品生 产。
所以， 当前企业越来越重视 GMP 的国家认证， 也越来越要在认证之前， 做好按国家规定的验证工作。
在我国 GMP 中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。
为了做到药品的菌检合格：① 要求药品生产和环境是合格的，不同剂型的药品生产车间洁净区应 划分下列不同的洁净级别（表 1）② 1998 版 GMP 附录中对 GMP 的验证规定了尘粉和微生物的具体要求第 2 页共 19 页（表 2）③ GMP 对无菌药品的具体要求（表 3） 表 1 不同剂型及工序的洁净度要求100 级 不灭菌药品的灌封、分装、冻干、压塞、内包材处理；无菌原料药精烘包的暴露工序； 可灭菌大针剂（≥50ml）灌封 可灭菌针剂稀配、 过滤、 小针灌封， 内包材处理； 不灭菌药品灌装前需除菌过滤的配制， 滴眼剂配制、灌装 不灭菌口服液的暴工序，不灭菌药品的轧盖；原料血浆的合并、非低温提取；深部外用 药；可灭菌针剂浓配 可灭菌口服液的暴露工序；口服液固体制剂；表皮外用药；一般1 万级10 万级 30 万级表 2 洁净室（区）空气洁净度级别洁净度级别 100 级 10,000 级 100,000 级 800,000 级 尘粒最大允数/≥ 0.5um 3,500 350,000 3,500,000 10,500,000 立方米/≥5um 0 2,000 20,000 60,000 微生物、浮游菌/ 立方米 5 100 500 最大允数沉降菌/ 皿 1 3 10 15表 3 新版 GMP 对无菌药品的要求（无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂）100 级或 10,000 级背 景下的局部 100 级 最终灭 菌药品 10,000 级 100,000 级 100 级或 10,000 级背 非最终 灭菌药 品 景下的局部 100 级 10,000 级 100,000 级 注射剂的稀配、过滤，小容量注射剂的灌封，直接接触药品的包装 材料的最终处理。
注射剂配浓或采用密闭系统的稀配 灌装前不需除菌滤过的药液配制，注射剂的灌封、分装和压塞，直 接接触药品的包装材料的最终处理的暴露环境。
灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药品的包装材料。
最后一次精洗的最低要求。
大容量注射剂(≥50 毫升)的灌封第 3 页共 19 页第二章【基本性质】关于臭氧臭氧 (ozone，O3) 常温下为无色气体，有一股特殊的草腥味，有极强的氧化能力，稳定性极差， 常温下可自行分解为氧，通常以稀薄的状态混合于大气中。
与氧气比较，臭氧比重大、有味、有色、易溶于水、易分解。
由于臭氧（O3）是由一个氧分子携带 一个氧原子组成， 决定了它只是一种暂存形态， 携带的氧原子除氧化用掉外， 剩余的又组合为氧气 （O2） 进入稳定状态。
所以臭氧消毒过程中没有二次污染产生，给人类的环保需求雪中送炭，这是臭氧技术应 用的最大优越性。
臭氧的半衰期仅为 30-60min，由于它不稳定、易分解，无法作为一般的产品贮存，因此需在现场 制造。
用空气制成臭氧的浓度一般为 10-20mg/L,用氧气制成臭氧的浓度为 20-40mg/L。
【理化性质】 臭氧是一个氧分子（O2）携带一个氧原子（O3）组成，所以它是氧气的同素异形体。
分子结构呈三 角形， 键角 116o,分子量 48， 气体密度 （0℃， g/L） 2.114， 液体密度 （-150℃， g/L） 1.473， 熔点-193℃， 沸点-112℃。
100ml 水中溶解 0.494ml(25℃)，溶解度是氧气的 10 倍。
短波光辐射能使空气中的氧转变 成臭氧。
【臭氧的杀菌原理】 臭氧具有极强的氧化性，被世界公认是一种广谱高效杀菌剂，它在水中的氧化还原电位为 2.07V， 仅次于氟（2.5V）,其氧化能力高于氯（1.36V）和二氧化氯（1.5V） 。
其氧化能力高于氯一倍，杀菌比 氯快 600-3000 倍,比紫外线快 3000 倍，它能破坏分解细菌的细胞壁，很快地扩散透进细胞内，氧化分 解细菌内部氧化葡萄糖所必须的葡萄糖氧化酶等，也可以直接与细菌、病毒发生作用，破坏细胞、核糖 核酸（RNA） ，分解脱氧核糖核酸（DNA） 、RNA、蛋白质、脂质类和多糖等大分子聚合物，使细菌的代谢 和繁殖过程遭到破坏。
细菌被臭氧杀死是由细胞膜的断裂所致，这一过程被称为细胞消散，是由于细胞 质在水中被粉碎引起的，在消散的条件下细胞不可能再生。
应当指出，与次氯酸类消毒剂不同，臭氧的 杀菌能力不受 PH 值变化和氨的影响，其杀菌能力比氯大 600-3000 倍，它的灭菌、消毒作用几乎是瞬时 发生的，在水中臭氧浓度达到 0.3-2mg/L 时，0.5-1min 内就可以致死细菌。
达到相同灭菌效果所需臭 氧水药剂量仅是氯的 0.0048%。
常见的大肠杆菌、粪链球菌、绿脓杆菌、金黄葡萄球菌、霉菌等，在臭 氧的环境中 15 分钟，其杀灭率可达到 99%以上。
【臭氧的杀菌效果】表 1 臭氧水的杀菌效果第 4 页共 19 页菌 种 细菌总数 大肠杆菌 金黄色葡萄球菌 黑曲霉菌 酵母菌 乙型肝炎表面抗原 HBXAg菌落数(10 个 /L) 3.4×10 多不可计 2.4×10 1.1×10 多不可计 1.2×10 多不可计 多不可计 256(+ +)臭氧水浓度 (mg/L) 1.0 1.0 0.3 0.23 0.3 0.26 1.5 1.5 4.0处理时间(min) 1.0 1.0 0.5 1.0 0.5 1.0 1.0 1.0 1.0杀灭率(%) 100 100 100 100 100 100 100 100 100表 2 臭氧在空气中的杀菌效果（1ppm=2mg/m3）臭氧浓 度(ppm) 0.5 枯草杆菌 0.5 0.9 3.5 鼠伤寒杆菌 宋内氏菌 白色葡萄球菌 0.2 0.5 0.2 0.5 0.2 0.5 时 间 (min) 5 5 10 40 1 5 1 5 1 5 杀菌率 (%) 99.99 99.99 100 100 100 100 100 100 100 100 乙型肝炎表面抗 原 HBXAg臭氧浓 度(ppm)菌 种菌 种 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 黑曲霉菌 大肠杆菌时 间 (min) 0.5 0.5 1.0 1 5 5 10 20 40 60杀菌率 (%) 100 100 100 99.98 100 100 100 100 100 1000.3 0.3 1.5 0.2 0.5 0.5 0.9 3.0 3.5 4.5【消毒技术规范中关于臭氧部分介绍】 在我国卫生部 2002 年颁布的“消毒技术规范”中。