二、抗糖尿病药
胰岛素的降血糖作用，不论健康人或糖尿病人都有 昼夜节律性，即在凌晨4时对胰岛素最敏感，但是由 于时间关系，凌晨4时注射胰岛素几乎没有人去做。 人体在进食后1h左右体内血糖浓度可达高峰,3h后 血糖浓度逐渐趋于正常。 因此，一般认为餐前15～ 30分钟注射胰岛素效果较好，但也应根据实际情况 有所改变 。
机体节律性对药效学的影响
• 给药时间与药品毒性有密切关系 • 药品毒性强弱不是恒定不变的，而是随时间，昼夜，季节 呈周期性波动，许多药物作用于神经系统、心血管系统； 激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都 具有昼夜节律变化，即时间毒性。 （1）普萘洛尔（心得安）黑夜注射其毒性比白天强； 凌晨3点最大，上午11点毒性最低 （2）环磷酰胺在7AM给药致畸作用最强，而1AM最 弱； （3）氮芥致畸作用则以7PM最强，7AM为最弱。 （4） 进一步研究表明，环磷酰胺与氮芥的平均致畸 作用在春夏季节最高，冬季最低。 （5）毒性节律性的发现对临床用药无疑有重要意义， 如果我们选择毒性较低，疗效较高的时间给药，显然可以 提高疗效，降低毒性，进一步保证临床用药安全合理有效。
• 体温、血压和心率的昼夜节律，人体体温4:00前 后最低，8:00后迅速上升，16:00左右达最大值； 健康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜 间，平均动脉压也有相同的节律；高血压患者的 收缩压和舒张压昼高夜低；心率的昼夜节律和睡 眠—觉醒节律以及体温节律同步，白天觉醒期， 体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低， 心率较慢；
• 3.药物代谢的时间性差异 动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼 夜节律性，与药物反应方面的差异有关。 （1）大鼠肝中氧化酶活性最大时间为晚上十点，此 时用巴比妥其睡眠时间最短。 （2）咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。 （3）吲哚美辛在3个不同时间（早8点，中午12点， 晚8点）服药，代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最 高。表明肝中吲哚美辛去甲基反应存在节律性。 （4）有人试验不同时间饮用威士忌酒，一小时后测 其血液中乙醇浓度，早上9点比下午2点饮酒时高20%，说 明乙醇代谢速度具有明显的时间差异。
• 4.药物排泄的时间性差异 人和大鼠的肾小球滤过率、肾血流量、 尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律 性，在相应活动期肾功能较高。（人的活 动期在白天，啮齿类动物在晚上） （1）苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。 （2）亲水性药物（如阿替洛尔）的肾 排泄活动期较快。酸性药物（如水杨酸） 傍晚给药较早晨给药排泄快。 （3）顺铂于6AM给药，肾排泄增加。
总 结
生物周期性如同神经、内分泌系统一样，对
机体有着客观的、广泛的影响 生物周期性在药理学方面、对药效评定，机 制阐明，特别是合理用药有重大意义 用药的时间分配是给药方案的一部分
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主要是根据生物节律与病理节律来设计给药时间
生物节律（biological rhythm)：机体内各种 不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称 为生物节律
长时程节律（如月经周期） 中时程节律（24小时昼夜节律） 短时程节律（如心跳、呼吸节律）
近年节律性：冬眠、洄游、迁徙
人类常见的昼夜节律
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一、肾上腺皮质激素
• 给药时间：清晨一次给药。 • 给药原理：肾上腺皮质分泌肾上腺皮质激 素有昼夜节律性，早上6～8点是肾上腺皮 质分泌激素的高峰期，然后逐渐下降晚上 10～12点处于低潮期。在分泌高峰期一次 给予全日皮质激素总剂量，不但可以增强 其疗效，而且减少了对机体内源性分泌的 抑制。
• 单胺类递质和血液，尿液成分的昼夜节律： 脑内5-HT含量昼期高于夜期；血浆和脑内色 苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反；血糖的特 点是昼低夜高、胰岛素浓度在昼期较低而胰高血 糖素浓度在昼期较高；游离脂肪酸含量在昼期较 高；另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的 特点；总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的 特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶 和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解 质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:00— 8:00，而峰值在正午到傍晚。
十三、抗结核药
新的研究证实，结核杆菌需靠药物的浓度 高峰来“围歼”杀灭或抑制其繁殖生长， 所以如异烟肼、利福平和乙胺丁醇等常用 抗结核药物，应以早晨一次服用为佳，此 即“冲击疗法”
• 常见需早上或上午使用的药物 ；糖皮质激素 ，抗 高血压药（α受体阻滞剂 晚上服） ，抗心绞痛药 ， 抗抑郁药 ，抗组胺药（驾驶员，高空作业宜晚上 服） ，利尿剂 ，抗肿瘤药 。 • 空腹或饭前使用的药物 ；降血糖药 ，消化系统药 物 ，抗菌药物 。 • 宜晚上使用的药物 ；平喘药 ，他汀类调血酯药 ， 麻醉性镇痛药 ，免疫增强剂 ，铁剂补血药 ，轻 泻剂 ， 催眠药 。 • 需餐后服用的药物；刺激性药物 （阿司匹林、奈 普生 ），餐后服用可使药物的生物利用度增加 （VitB2，苯妥英纳、氢氯噻嗪、螺内酯等。）
机体节律性对药动学的影响
• 1.药物吸收的时间性差异 人体对多数脂溶性药物以早晨服用较 傍晚服用吸收快。因此服用这些药物，尤 其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。 硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时 间显著短于傍晚给药。
• 2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异 （1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内 2AM～6AM血浆游离药物最高。 （2）安定和卡马西平在早晨游离药物 含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在 下午，最低值在早晨。
给药时间与疗效有密切关系
吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00 时给药镇痛作用最强 赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，
疗效可持续15～17h，而19：00时给药则
只能维持6～8h

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※ 时辰药理学与临床合理用药
传统用药方案：等剂量多次给药 药动学、药效学都有节律性 药效最好、毒性最低 时间治疗学
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四.平喘药：茶碱缓释片、孟鲁司特等
• 给药时间：保证在睡前服用1次（午夜给药 效果最佳），如茶碱缓释片（舒弗美）、 博利康尼、孟鲁司特。 给药原理：哮喘患者的通气功能具有明显 的昼夜节律性，白天气道阻力最小，凌晨 0～2时最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨 发病或病情恶化。
β 2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾 上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好 糖皮质激素：清晨用药效果好，副作用小 其他以睡前服用效果最佳
从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收， 需在餐前即刻服用或与第一口主食咀嚼服用。
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三、降血压药物
人的血压在1天24小时中大多数呈“两峰一谷” 的状态波动，即9~11时、16~18时最高，从18 时起开始缓慢下降，至次日凌晨2~3时最低。故 出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发 生于夜间。 一天服用一次的降压药宜在清晨7时左右服用， 若一日两次用药宜在清晨7时，下午14时服用， 不可睡前服用 α受体阻滞剂如特拉唑嗪、多沙唑嗪因会引起 体位性低血压，故常在睡前给药。
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五、抗肿瘤药
肿瘤细胞的生长高峰是上午10时，第二个生长 小高峰是22-23时，正常细胞的生长高峰是下午 4时，肿瘤患者的最佳化疗时间应选择在上午时 或晚上进行， 不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性 人体组织对化疗毒性的耐受程度存在时间差异 5-FU、MTX、6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和 睡眠时最佳；阿霉素早晨给药毒性低而疗效好； 多西他赛在上午8时给药较为安全有效
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六、解热镇痛抗炎药
给药时间：早上给药。 吲哚美辛上午七时口服可获得最高血药浓 度，达峰时间也较其它快 阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚上 大 阿司匹林、吲哚美辛等7AM服药，血药浓 度高，达峰时间短；而7PM服药则血药浓 度低，达峰时间长。
七、强心苷类
心律衰竭患者对西地兰、地高辛和洋地黄 等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高， 比其他时间给药的疗效高约40倍。 地高辛于上午8-10时服用，血浆峰浓度稍 低，但生物利用度和效应最大；下午2-4时 服用，则血浆峰浓度高而生物利用度低， 所以上午服用不仅能增加疗效，而且能减 低其毒性作用
人体生命活动的节律性：
呼吸 体温 高血压 尿液量 胃酸分泌 物质代谢 促甲状腺素分泌 促肾上腺皮质激素分泌 肾上腺皮质激素 雌激素分泌 孕激素分泌 昼快夜慢 早2～6点偏低，下午5～6点偏高 白天活动时高，夜间睡眠时低 昼多夜少 昼多夜少 昼快夜慢 凌晨2～4点最高，下午6～8点最低 凌晨六点最高，午夜2～4点最低 上午八时为峰值，晚上10～12点为低潮期 排卵开始最高峰，排卵后7～8天形成第二高峰，以后逐渐降。 排卵开始逐渐增加，排卵后7～8天黄体成熟时达最高峰， 以后逐渐下降 。
人体病理变化节律性：
• • • • • 咯血多 发生在6～9点或18～24点 心肌梗死 早上6点～9点 脑血栓 凌晨1点～5点 哮喘 较常发生在夜间或清晨 肿瘤细胞增殖细胞周期：G1期数小时～数 天，S期8小时，M期0.5～2.5小时
时辰药理学研究内容：
（临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗 效和毒副作用分开，使疗效最好而毒副作用最低。 ）
依据时辰药理学指导临床合理用药 鲁嘉
目
• （1）时辰药理学定义
• （2）生物节律与病理节律
录
• （3）时辰药理学对药动学和药效学的影响
• （4）时辰药理学与临床合理用药
定义
时辰药理学（chronopharmacology)：（简称 Chp）又称时间药理学，研究与时间相关的机体对 药物的生理反应，包括药理效应与毒性、药动学 和生物利用度等随给药时间不同而发生变化的规 律。
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为控制餐后血糖，口服降糖药常在餐前服用（如 格列齐特，伏格列波糖等）一日一次的降糖药则 在早餐前半小时服用（如格列齐特缓释片，格列 吡嗪缓释胶囊）
餐后服用的降糖药（双胍类，有利于刺激外周组
织利用胰岛素，减轻对胃肠道的刺激）