少数致癌性物质
• 类黄曲霉素（aflatoxin-like-），N-亚硝基（N-nitroso）和氧化偶氮化合物（azoxy） • 不适用1.5 g/天的TTC标准，应根据具体 指导原则的原理，具体问题具体分析、
O H O H O 黄曲霉素 Aflatoxin O N-亚 硝 基 化 合 物 N-nitroso 偶氮氧化物 Azoxy O R R O O N R N N O R O
PDE的计算方法
• PDE=NO(A)El体重校正/（F1 F2 F3 F4 F5） • F1=种属间差异系数 • F2=个体间差异系数 • F3=短期毒理数据的校正 • F4=对于严重毒性的校正因子 • F5=如果未确定NOEL时的校正因子 • 如无NOAEL数据，可用LOAEL代替
原料药/制剂 的终点控制
ICH M7提供了4种控制方法
• 1、终产品控制：在原料药标准中采用合适 的方法对相关杂质进行检验，达到可接受 的限度。 • 2、中间控制+终产品控制：采用合适的方 法对原材料，起始物料或者中间体的相关 杂质进行检测，或进行生产过程的控制， 使终产品杂质达到可接受的限度。
ICH M7对杂质的控制方法-续
• <1个月，适用于传统的I期药品临床试验的给药时间。 • 1~12个月，适用于涵盖大多数II期和许多III期情况临床试 验的给药时间。适用于市售产品，其（累积）的给药持续 时间不超过12个月。 • 1~10年，涵盖延长期限的III期临床试验（结果研究）和许 多药品上市许可（可能包括用于老年的各种药物）。 • >10年，覆盖药品的所有上市许可，其积累适用通常超过 10年。
作为无致突变的杂质
警示结构
潜在毒性杂质的确定
• 1类：致突变和致癌性数据为阳性。基于文献中报告的动物/人体毒性 。现有的公开数据库，如ToxNet、NTP、InChem、BG-Chemie、日本 现有化学物质数据库和/或市售数据库，如VITIC和Leadscope。 • 2类：致突变数据为阳性，但致癌性未知。依据包括：如已知的细菌 突变Ames试验结构阳性，但是未报告啮齿类动物致癌性数据。 • 3类：有警示结构。有潜在遗传毒性风险。Q(SAR)系统显示警示结构 具有遗传毒性，但与活性物质结构无关。如果细菌突变Ames试验阳 性，划为2类，如果细菌突变Ames试验阴性，划为5类。 • 4类：有警示结构。但是与原料药和原料药结构相似物有关，而细菌 突变Ames研究显示此类物质呈阴性。 • 5类：没有警示结构。没有遗传毒性的文献报告，或在细菌突变Ames 试验阴性，或者有重复的数据证明与警示结构不相关。
TTC法
• 无阈值效应的遗传毒性杂质：引入了毒理 学关注阈值（Threshold of Toxicological Concern）。TTC是在接受患者终生用药的 癌症发生概率不超过10万分之一的基础上 ，从高浓度下进行的致癌性试验数据线性 外推到极低浓度得到的一个理论值。 • 对于无阈值效应的遗传毒性杂质，如果每 日摄入量低于1.5g，那么患者因服药导致 癌症发生的额外风险可以忽略不计。
遗传毒性杂质的控制
• ICH指导原则指出“如果杂质具有非常见毒 性，则应降低限度阈值（报告、鉴定、验 证）”（附件1，注释2） • 什么是非常见毒性？如何处理？
非常见毒性
• ICH Q3专家工作组（1990s）设想为特异的 不可逆的毒性（致畸性、致癌性、生殖毒 性），但未提出限制策略。 • FDA和EMEA对待遗传毒性杂质的态度为零 容忍，（例如1ppm的限度）。 • ICH M7明确对遗传毒性杂质进行控制，根 据风险/获益，阶段性TTC方法。
• 3、中间控制：基于对工艺的认识，采用合 适的分析方法对原材料，起始物料或者中 间体的杂质进行检测，或就那些生产过程 的控制，同时确认这种控制方法能够保证 原料药的杂质水平在可接受的限度以下。 • 4、不进行控制：通过对工艺过程参数控制 和杂质残留水平的认识，有足够的信息保 证原料药中的杂质水平将会在可接受的限 度下。
分类流程
内容
一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结
对遗传毒性杂质的控制
遗传毒性 杂质控制
无毒理学数据， 采用TTC法
Hale Waihona Puke 控制控制PDE法
PDE法
• 适用于有阈值效应的遗传毒性杂质：已有 证据表明，该类物质只有在超过一定限度 时才会产生遗传毒性。 • 杂质安全性限度的确定可以参照残留溶剂 限度的计算方法，根据相关动物的无可见 效应剂量（No-Observed Effect Level）计算 其可接受的日暴露量（Permissible Daily Exposure），再根据药品的最大日剂量计算 出杂质的接受限度。
内容
一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结
潜在遗传毒性杂质的分类
分类 1类 定义 已知有突变性和致癌性物质 控制方法 控制杂质在可接受的与化合物特性相 关的限度
2类
已知的致突变性但致癌性未知的 物质（细菌突变试验阳性，无啮 齿类动物致癌数据）
含警示结构的物质，与原料药结 构无关联，无致突变性数据
FDA对遗传毒性杂质的控制
• 原先采用对药物批次中遗传毒性杂质的验 证（遗传毒性实验和2年啮齿类动物致癌性 试验）。 • 2004年起由工业界与FDA经过会议，就临 床试验“阶段TTC方法”达成共识。 • 2008年美国FDA发补草案指南，采纳阶段 TTC
对遗传毒性杂质的控制
欧盟
2002年CHMP 工作小组 2006年指南
• 引入与暴露量相关的可接受限度（LessThan-Lifetime）：基于TTC可接受的限度为 1.5 g/天是结社患者终生服药的基础上得 出的理论值，按照70岁寿命计算： • 1.5 g/天*365天*70年（25,550天）=38.3mg
治疗时限 <=1个月 1~12个月 1~10年 10年~终生
遗传毒性杂质的研究
选择合成路线 并确定本品是 否适用ICH M7 根据对工艺的 理解确定控制 策略 根据相应的分 类，确定相应 的限度要求 基于ICH M7原 理进行结构分 类 方法学验证/积 累数据
分析潜在的杂 质
必要时重复以 上工作
对杂质进行结 构评价
提交完整的控 制策略
遗传毒性杂质的控制原则
ICH M7对以下问题提供了解决方案
• 药物研发过程中，遗传毒性杂质的可接受水平是 多少？ • 上市产品遗传毒性杂质的可接受水平是多少？ • 是否可以采用毒理学关注阈值（TTC，Threshold of Toxicology Concern）来规定遗传毒性杂质的水 平 • 计算TTC时，是否可以将多个遗传毒性杂质合并 计算 • 哪些是可接受的特殊情况？日摄入量大于TTC的 情况
ICH M7
目前在第四阶段
FDA
2005年工作小 组成立 2008年指南
内容
一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结
适用范围
• M7适用于临床阶段和后期申报上市的新的 原料药和制剂。 • 以下产品不适用M7，生物/生物工程，多肽 ，寡链核酸，放射性药物，发酵产物，草 药，动物器官或植物提取的粗品。 • 按照ICH S9的抗肿瘤新药的申请。 • 药品本身在治疗浓度下具有基因毒性的。
• 杂质谱的分析参见相关指导原则 • 采用多种途径对遗传毒性杂质进行分析： 经验积累，文献报道，软件预测，毒理学 试验等 • 药学部门应与毒理部门紧密配合
全方位的控制
起始物料、 溶剂、中间 体的控制
工艺参数的 控制
遗传毒 性杂质 的控制
生产环节和 设备运行条 件的控制 （GMP）
生产工艺过 程的控制
ICH M7对遗传毒性杂质的控制
• 遗传毒性杂质可能出现在起始物料、溶剂、中间 体、副产物和降解产物中，并可能引入到制剂中 • ICH M7提供了一个可用于遗传毒性杂质鉴别、分 类、定量分析和控制的可行性框架。 限制潜在的致癌风险 提供了安全性评估和质量风险控制的概念 对ICHQ3A和Q3B的补充
相关指导原则及发展历史
• EMA：Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities, 2006 • EMA：Questions and Answers on the CHMP Guidelien on the limits of genotoxic impurities, 2008 • FDA：Guidance for industry ：Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products：Recommended Approaches, Draft, 2008 • ICH Q3A（R2）：Impurities in New Drug Substances, 2006 • ICH Q3B（R2）：Impurities in New Drug Products, 2006 • ICH M7（step4）：Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk,2014
控制杂质在可接受的限度（合适的 TTC）
控制杂质在可接受的限度（合适的 TTC）或进行细菌突变试验；如无致 突变性，归为5类；如有致突变性， 归为2类 作为无致突变的杂质
3类
4类
含警示结构的物质，但与无致突 变性的原料药结构相似（如中间 体） 无警示结构，或有重复的数据证 明其警示结构无致突变性
5类
高于1.5g的TTC
• 将其应用至遗传毒性杂质：致癌性与时间 和剂量均有关系；较短时间内可以承受高 于1.5 g/天的剂量，不影响致癌性。 • 含义：短时间+高浓度和长时间+低浓度得 到同样的效果 • Haber定律：浓度(C)时间(T)=常数(k)