国产人工心脏瓣膜综述国产人工心脏瓣膜综述人工心脏瓣膜是指可植人心脏内代替心脏瓣膜,具有天然心脏瓣膜功能的人工器官.当心脏瓣膜病变严重而不能采用瓣膜分离手术或修补手术来恢复或改善瓣膜功能时,则须采用人工心脏瓣膜置换术.人造心脏瓣膜主要分为2大类:一是机械瓣,二是生物瓣.我国机械瓣使用量在90%以上,生物瓣的使用量不到10%,造成这种情况的主要原因是我国瓣膜以风湿性心脏病应用为主,病人多为20～40岁的青壮年.由于生物瓣耐久性差(7～10年即损坏),l0多年后需进行第2次换瓣手术,而机械瓣可终身植入,因此机械瓣更适合我国国情.本文就国内机械瓣膜市场,产品性能比较及发展趋势做一评述,以期对我国机械心脏瓣膜产业的推进发展有所裨益.一机械心脏瓣膜市场目前,人工机械瓣膜可分为单叶式瓣膜及双叶式瓣膜.单叶瓣膜为第2代人工心脏瓣膜,已属于性能落■文/王睿李海平郑光明马利川北京思达医用装置有限公司后的产品,位于退出市场的地位.双叶式瓣膜为第3代人工心脏瓣膜,其血液流体力学性能优异,临床效果良好,自推出后即迅速获得了世界范围内临床医师的广泛认可,截至目前,双叶式瓣膜占全球机械心脏瓣膜市场的90%以上.目前心脏瓣膜市场上的双叶式瓣膜主要有以下几种:美国st.Jude~膜(SJM),美国Medtronic的ATS瓣膜,美国On-X瓣膜,意大~1]Sorin瓣膜(包括CarboMedics瓣膜)及北京思达医用装置有限公司(简称"北京思达")的GK型双叶式人工心脏瓣膜.除前4个国外企业以外,北京思达为国内也是亚洲唯一一家可以生产双叶式心脏瓣膜的企业. 二,国内外机械心脏瓣膜产品性能比较1.产品比较(1)产品结构比较双叶式瓣膜由瓣环,双瓣叶,加固圈,加固丝及外层缝合布构成,其中,瓣环和瓣叶为关键部件.不同厂家双叶式瓣膜的差别也集中于瓣环,瓣叶及两者如何相互配合的结构设计.美国St.Jude瓣膜,On-X瓣膜,意大~1]Sorin瓣膜的结构相同,均为凹陷式结构,即瓣环内壁有8字形凹槽[如图1(a)所示],瓣叶通过瓣叶侧壁的凸起球与凹槽相互配合[如图1 (b)所示]以构成瓣膜结构.凹陷式设计较简单,解决了双叶式瓣膜瓣环和瓣叶如何配合的问题, 但由于其结构本身限制,不可避免地带来了一些问题,其中最主要的是安全性及形成血栓问题.机械心脏瓣膜为终身植入式产品,凹陷式结构中瓣环和瓣叶的相互配合仅仅依靠瓣叶耳状凸起在八字凹槽内的转动,耳状凸起既是转动轴又是限位轴,在患者终身几亿次瓣膜的快速启闭过程中, 瓣膜启闭形成的应力始终集中于瓣叶耳状凸起上,从而使得瓣叶耳状凸起潜在断裂的几率变大,增大了产品的安全性隐患.同时,由于瓣环内壁新赢丑料产业NO.82011—日为凹陷式结构,血液流过瓣环和瓣叶的配合间隙时[如图1(b)中箭头所示]在凹陷处不可避免地会产生淤积现象,增大了对血细胞和血小板的潜在损伤,从而使得血栓发生的几率大大增加.经过不断研究和创新,ATS公司于1992年推出开放式结构的双叶式瓣膜,北京思达也于2005年推出杵臼式结构的GKS瓣膜,从而解决了凹陷式结构瓣膜的上述2个难题.开放式结构和杵臼式结构的设计理念基本相同,其设计均为将瓣叶凸球变为凹球[如图1(d)所示],将瓣环内壁构建凸球与瓣叶凹球相互配合,同时增加凸起结构以控制瓣叶启闭和限制瓣叶转动角度[如图1(C)所示],即使得转动轴与限位轴分开设计.由于此2种结构增加了凸起结构来限制瓣叶转动,瓣膜启闭时形成的应力均匀分散于瓣叶(a)(c)整体,消除了凹陷式结构应力集中于瓣叶耳状凸起的缺陷,从而大大增强了产品的安全性.同时,由于凸起结构消除了凹陷式设计瓣环和瓣叶配合间隙中存在的凹陷,其凸起球稍稍凸出血流之中,血液流过瓣环和瓣叶配合间隙时[如图1(d)中箭头所示]可提供持续被动冲洗,减少了血液的淤积, 从而减小了血栓形成的几率.从凹陷式结构到开放式结构(杵臼式结构),虽然看似仅仅为瓣环和瓣叶凹陷与凸起的相互转换,十分简单, 但实际上牵涉到内壁复杂结构的加工,产品的抛光及相互配合等诸多难题,因此,虽然开放式结构推出甚久,但目前世界上仍只有美国Medtronic 的ATS瓣膜和北京思达的GK型双叶式人工心脏瓣膜解决了此结构带来的相关技术难题,采用了开放式结构设计(杵臼式结构).具有开放式(杵臼(b)(d)图1不同双叶式瓣膜瓣环设计(algc)及瓣环瓣叶配合方式(b和d) 唧AdvancedMaterialsIndustry式)结构的双叶瓣膜也被誉为第4代人工心脏瓣膜.(2)产品材料比较美国St.Jude瓣膜,美国Medtronic的ATS瓣膜,美国On—X瓣膜,意夫利Sorin瓣膜及北京思达的GK型双叶式人工心脏瓣膜的主体材料无差别,均为热解碳材料.热解碳材料是碳氢化合物气体(如丙烷,甲烷等)在高温炉内经热解,缩聚等复杂过程使碳沉积在基体(如石墨材料等)上而制成的.由于其血液相容性及耐久性均非常优异,热解碳材料已经是世界公认最适用于制作人工心脏瓣膜的材料.在加固圈和加固丝方面,上述公司产品均采用医用钛合金材料.在最外层缝合布方面,上述公司产品也均采用了医用涤纶编织布.其中,SOri12公司的医用涤纶编织布上蒸镀了一层碳原子涂层,但并无相关临床报道显示其具有更大的性能优势.2.产品性能比较(1)耐久性比较人工心脏瓣膜作为一种长期植入人体的人造器官,不仅要有优良的性能,更重要的是可靠性强,耐久性好,期望其能在人体内正常工作几十年.人工心脏瓣膜的疲劳寿命与患者的生命紧密相关.国内现行标准(GB12279—2008)规定人工机械心脏瓣膜压力测量系统应至少有1000Hz固有频率,连续进行试验直到破坏为止要至少循环380×106(3.8亿次)次,即相当于在正常生理条件下工作10年以上.对SJM双叶瓣膜,GK型双叶式人工心脏瓣膜进行体外加速试验,试验结果如图2,图3所示.因转动关节处和瓣环内部无法准确地观察和记录,仅能对瓣叶进行观察和对比分析.从图中可以看出SJM双叶瓣膜的瓣叶边缘瓣的跨瓣压差较大,而GK型双叶式人工心脏瓣膜,CarboMedics瓣膜,ATS瓣膜及SJM瓣膜的跨瓣压差均较小, 测量数值相互问相差不大.(3)返流量比较返流量是瓣膜完成一次启闭过程(个循环周期)内反向通过瓣膜的流体体积,它是关闭量和泄漏量之和.返流量是人工心脏瓣膜体外流体力学实验最重要的性能指标之一.返流量过大表明瓣膜间隙过大,导致反向泄漏量过大;返流量过小则表示瓣膜间隙过小,往往导致瓣膜卡死.这2种情况都会导致病人死亡,因此都是绝对不允许的. 从图5可以看出,在选用同一型号(27M)的双叶式心脏瓣膜,不同心输出量的测量条件下,SJM瓣膜和ATS瓣膜的双叶瓣返流量相较于CarboMedics,Sorin和GK型双叶式人工心脏瓣膜的返流量稍大,但5种型号双叶式瓣膜的返流量均符合要求. 3.临床调查比较中国人民解放军成都军区总医院的张近宝等对北京思达机械瓣膜的临床血流动力学进行了比较,选取了90例符合病例要求的患者,以其中39 例应用北京思达机械瓣膜(其中单叶\嘲I增蝌瓣27例,双叶瓣l2例)替换术病人为研究对象,取同期接受ATS机械瓣膜(其中单叶瓣33例,双叶瓣18例)替换术的51例病人为对照组.通过术后体表心动超声和彩色多谱勒检查,观察比较2种人工心脏瓣膜的血流动力学情况.术后6个月心动超声随访结果表明,北京思达机械瓣膜与ATS机械瓣膜在最大跨瓣压差,平均跨瓣压差, 最大跨瓣流速和平均跨瓣流速方面无统计学差异,表明北京思达机械瓣膜具有优良的血流动力学特性.福建医科大学附属协和医院的曹华等分析和比较了21mm国产GK型双叶式人工心脏瓣膜与进口CarboMedics双叶机械瓣膜在主动脉瓣置换术后的心功能变化及临床疗效,对326例患者行主动脉瓣人工机械瓣膜置换术.其中,198例患者植GK 型双叶式人工心脏瓣膜,128例患者植入CarboMedics双叶机械瓣膜;主动脉瓣置换者l12例,主动脉瓣及二尖瓣置换者共214例.在术前和术后3个月,术后6个月及术后1年期间,采用彩色多普勒超声心动图检测2组患者的左心室射血分数(LVEF),主动脉瓣跨瓣压差,有效瓣口面积的变化,从而进行对比分析,术后随访的326例患者无一例死亡.同时分析比较2组瓣膜置换者术后34"月,术后64-月及术后1年的主动脉跨瓣压差及有效瓣口面积,结果表明GK型双叶式人工心脏瓣膜与CarboMedics双叶机械瓣膜相比无明显差异,术后恢复效果理想.河南弘大心血管病医院的王平凡等对国产GK型双叶式人工心脏瓣膜植入人体后的早期临床疗效和近中期疗效进行了随访,随访跟踪了412例应用GK型双叶式人工心脏瓣膜的患者,其中,二尖瓣置换23咧,主动脉瓣置换108fY~,二尖瓣置换+主动脉瓣置换74例.412例患者共植/GK型双叶式人工心脏瓣膜486枚,其中,二尖瓣30做,主动脉瓣l82枚.同期,选择应用进口ATS双叶机械瓣膜的618例患者为对照组,在相同条件下,术后监测血流动力学指标,心功能恢复程度,并定期随访是否发生与瓣膜相关的并发症,比较两者的差异.随访64-月～5年的结果表明,9～9的患者心功能由术前Ⅲ一Ⅳ级提高为I一Ⅱ级,表明国产GK型双叶式人工心脏瓣膜临床应用取得了良好的近中期疗效,与进口双叶瓣膜无明显差别,同时其平均住院花费低于进口瓣膜. AdvancedMaterialsIndust~23456图5从左肇右依次为;心输出量/(L/min)国产与进口双叶瓣膜(27M)不同心输出量时瓣膜关闭返流量较O9876S432tO此外,尚有多篇文献对国产GK型双叶式人工心脏瓣膜的临床效果进行了短期或中长期随访,通过与国外瓣膜对照组相互比较,结果表明国产GK型双叶式人工心脏瓣膜的临床使用效果良好,与国外瓣膜的临床应用无统计差异,为安全可靠的理想选择.三机械瓣膜发展趋势1.对机械瓣膜材料的研究在机械瓣膜材料方面,热解碳是截至目前公认最好的制作机械瓣膜的材料,其硬度和强度高,耐磨性好,生物相容性好,质量轻,加工性能好,因此很适合做机械瓣膜.所以,目前市场上的主要产品完全采用热解碳材料来制备.未来除非能研制成功各方面性能完全超越热解碳的新材料,否则热解碳作为机械瓣膜材料的主体地位不会发生变化.2.对机械瓣膜结构的改进机械瓣膜结构上的优化可以模拟分析,试验测试及临床统计分析为基础,调整优化瓣膜结构参数来改善原有的跨瓣压差,溶血,致栓等缺陷.要合理地优化瓣膜参数,就必须清楚地了解瓣膜工作时的血流动力学特性.血流动力学是流体力学与生物工程学等多学科的交叉学科,随着流体力学相关分析软件的功能日趋强大和测试技术水平的提高,通过适当建立模型,合理设定边界条件可对瓣膜的血流流场及其特定部位进行精确的定性,定量分析,从而优化瓣膜的设计参数,缩短设计周期.据俄科学信息))杂志报道,俄长期从事人工心脏瓣膜研究的"三个石炭纪"公司在现有的双瓣叶人工机械心脏瓣膜基础上,开发出由3个瓣叶构成的人工机械心脏瓣膜.俄科学院精密机械研究所专家据对这种人工心脏瓣膜进行的试验结果称新式人工心脏瓣膜能保证正常的血液流动,接受移植的人其血压与正常心脏瓣膜产生的血压相差不超过5mmHg.理论上,三叶瓣与人体中的三尖瓣在形态上更接近,血流动力学更好, 但是与现有双瓣叶机械心脏瓣膜相比,三叶瓣多出一个叶片,即增加了2 个转动轴,瓣膜潜在的不稳定性和风险胜大大增加,同时,其血液动力学性能比双叶瓣并没有绝对性的提高,因此三叶瓣并没有进入市场.3.对瓣膜抗血栓性能的研究热解碳材料的血液相容性很好,但对人体而言始终是异物,很容易形成血栓,因此,植入机械瓣膜后需终生进行抗凝.一直以来,人们在不断针对热解碳材料进行改性,以提高机械瓣膜材料的血液相容性,避免患者终身服用抗凝药.对于生物医用材料,表面改性的目的是提高人体植入物的生物相容性,植入人体的生物医用材料的表面粗糙度,湿润度,化学组成,结晶度,异质和表面电荷等表面性能对其生物相容性有直接的影响.对于和血液相接触的植入体,由于血小板,血细胞和蛋白质带有负电荷,血管壁也呈现负电性(-8～13mV),因而在血栓形成中表面电荷是很重要的.研究发现,材料表面带有适量的负电荷会产生某种蛋白质的吸附,形成钝化层,使得材料对血液的毒害性减小,从而具有更好的血液相容性,例如二氧化钛(xio),氮化钛(TiN),碳化钛(TiC),TaN(氮化钽),碳化硅(SiC),三氧化二铝(AlO,),类金刚石膜,都可以提高植入体的抗腐蚀性和血液相容性.在材料表面改性处理方法中,表面改性镀膜与基体结合的紧密强度,防脱落程度,力学性能,工艺可行性及经济性是材料选择和优化的关键.但从目前的实验结果来看,以上研究仅停留在实验室阶段,未完全解决血栓的形成问题,更未进人工业化生产形成产品.四结语通过国产GK型双叶式人工心脏瓣膜与国外产品的产品设计,产品性能及临床调查结果等比较,可以发现: ①GK型双叶式人工心脏瓣膜设计理念先进,结构合理,与国外其它产品相比具有较大优势;②GK型双叶式人工心脏瓣膜的跨瓣压差及返流量等主要血液动力学性能参数达到了国外产品水平,耐久性更是超过国外产品水平;③GK型双叶式人工心脏瓣膜的临床使用效果良好,与国外瓣膜的临床应用无统计差异,为安全可靠的理想选择.此外,在临床费用方面GK型双叶式人工心脏瓣膜更占优势,其价格仅为进口瓣膜的1/2左右.保守估计,未来l0年国内需进行换瓣手术的患者将累计达到100万～200万人,心脏瓣膜市场价值约为150亿～2oo4L元,若全部采用国产机械瓣膜,将至少可节省外汇支出约数十亿美元.因此,国产心脏瓣膜的应用和推广具有非常广阔的应用前景和显着的经济效益.人工心脏滂嘲奠的发展牵涉到材料的进步,生物科学以及医学等多学科的发展,只有人工心脏瓣膜的进步,才能减少瓣膜病患者的痛苦,才能减少瓣膜手术产生的费用. 着眼未来,^工瓣膜器械以及手术方法的发展潜力巨大,相信以后人L脏瓣膜的性能会越来越优异,患者的治愈率会随着科技的发展而不断提高.嘲蝴10.3969//j.issn.1008-892X.2011.08.003 舒瓤斟产业NO.82011■国l。