肝癌靶向药物治疗的研究进展一、前沿：原发性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma, PHC,以下简称肝癌)，是世界上常见的恶性肿瘤之一。

每年全球新患PHC人数为62.6万人, 因PHC死亡者高达59.8万人, 位居全球恶性肿瘤发病率第6位, 死亡原因第3位【1】。

而新发肝癌病例中55%发生于中国，并且肝癌病死率在各种癌症病死率中居第2位【2】。

对国民健康构成严重威胁。

由于肝癌起病隐袭,早期诊断困难，恶性度高、病情进展快，大部分肝癌患者(>80％)就医时已经为晚期，虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临床,但总体上还未取得令人满意的临床疗效，手术切除及肝移植被认为是PHC可能的治愈方法,但只有约15% 的患者能够受益，即使可以手术切除的肝癌，2 年复发率高达50％【3】。

晚期患者常常陷入无药可治的困境，在我国中位生存期(mST)仅3～6个月,而欧美患者也不过6～9个月，预后很差。

探索更为有效的治疗方法是一个亟待解决的世界性问题。

随近年来肿瘤细胞生物学和分子生物学的发展，加上对机体免疫系统的深入了解,肿瘤的治疗已进入了分子靶向治疗(molecular targeted therapy)新的时代。

所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子,包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点(参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中, 从DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子) ,通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导,来控制其基因表达和改变生物学行为,或是通过强力阻止肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖,积极发挥抗肿瘤作用【4】。

肝癌的分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效、高选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织地损伤。

本文就近年来国内外对PHC具有分子靶向治疗作用的药物研究进展作一综述。

二、目前肝癌的靶向药物治疗主要有以下几种：药物种类药物类型及靶点药物名称临床试验以EGFR为靶点 EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinib）已停止埃罗替尼（Erlotinib）Ⅱ期结束EGFR单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuxim ab）Ⅱ期结束尼妥珠单抗（Nimotuzum ab）以抗血管生成 VEGF单克隆抗体贝伐单抗（Bevacizum ab）Ⅱ期结束为靶点血管生成抑制剂重组人血管内皮抑制剂（Endostar）内皮细胞增生抑制剂沙利度胺（Thalidomide）Ⅱ期结束多靶点抑制剂多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）III期阳性结果舒尼替尼（sunitinib）III期进行中拉帕替尼（lapatinib）Ⅱ期结束Brivanib (BM S2582664) Ⅱ期进行中西地尼布 (cediranib) Ⅱ期进行中Tsu-68ABT-869 Ⅱ期中期阳性结果其它叶酸类似物洛拉曲克(Nolatrexed) III期阴性结果 Tubu lin抑制剂 T138067 III期阴性结果蛋白酶抑制剂硼替佐米（Bortezom ib）II期阳性结果抗代谢类药物 DNA甲基抑制剂进入临床试验阶段环氧化酶-2抑制剂细胞周期控制药物Ⅱ期进行中酪丝亮肽1 以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点：EGFR酪氨酸激酶抑制剂EGFR是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族,在多种肿瘤中都存在过表达,而且往往与肿瘤侵袭性高、进展快和预后不良相关【4】。

研究表明,肝癌中存在EGFR的高表达,与肝癌的形成、发生和发展有密切的关系。

因此, EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。

其代表药物为：1.1吉非替尼(Gefitinib，商品名：Iressa，易瑞沙)吉非替尼是一个小分子苯胺喹唑啉化合物,选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶,可降低肿瘤组织中EGFR、AKT、ERK及细胞增殖标志Ki267的表达,并可通过上调p27表达起到促凋亡作用。

临床上主要应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。

然而，在2006 年第42 届美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，Gruenwald【5】等报告了美国东部肿瘤协作组(ECOG)的一项吉非替尼治疗晚期肝癌的临床研究(E1203)。

由于第一阶段没有达到预期的目标,已停止了进一步的研究。

因此,临床应用吉非替尼治疗肝癌还需要推敲。

1. 2埃罗替尼（厄洛替尼(Erlotinib，商品名：Tarceva，特罗凯)厄洛替尼是一种小分子的喹唑啉家族复合物,通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位,抑制磷酸化反应,从而阻断向下游增殖信号传导,抑制肿瘤细胞配体依赖的HER21 /EGFR的活性,达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。

临床研究提示其对多种实体肿瘤,如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤及胰腺癌均具一定疗效。

2005 年9 月Philip 等【6】报道了一项厄洛替尼治疗肝癌的Ⅱ期临床研究，研究结果初步显示了厄洛替尼对肝癌的生长有一定控制作用。

而Thomas 等【7】在另一项Ⅱ期临床研究中，发现患者EGFR 表达程度与治疗效果无明显相关性。

厄洛替尼单药或联合其他药物治疗肝癌中均需进一步的研究。

1.3 西妥昔单抗(Cetuximab，IMC2225，商品名：Erbitux，爱必妥)西妥昔单抗是一种IgG1单克隆抗体，由鼠抗EGFR 抗体和人IgG1的重链与轻链的恒定区域组成。

西妥昔单抗可以竞争性抑制EGFR 及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途径，从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导肿瘤细胞凋亡。

Zhu等【8】对30例晚期肝癌患者应用西妥昔单抗单药治疗。

虽然此项Ⅱ期研究中,西妥昔单抗治疗肝癌的疗效不够理想,但安全性良好,患者能很好的耐受。

多项试验均为单药研究,而治疗大肠癌的成功经验是IMC2225必须与化疗联合使用时才能获得较好的效果。

2005年,秦叔逵等【9】曾报告奥沙利铂为主的FOLFOX方案治疗晚期原发性肝癌有效。

2007年, Louafi等【10】又报告西妥昔单抗联合吉西他滨与奥沙（GEMOX）方案联合西妥昔单抗治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究。

此后Asnacio 等【11】一项多中心Ⅱ期临床研究中使用 GEMOX治疗晚期进展期肝癌患者，45例未接受过治疗的患者给予西妥昔单抗，首次剂量400mg/m2，然后GEMOX 方案每2 周一次。

其中40%患者疾病稳定无进展，中位PFS 和OS 分别是4.7 个月和9.5 个月，1 年生存率为40%。

3/4 度的血液学毒性反应主要有血小板减少症(24%)、中性粒细胞减少症(20%)和贫血(4%)。

5 例患者(11%)出现了奥沙利铂引起的3 度神经毒性，7 例患者(16%)有3 度皮肤毒性。

由此可知GEMOX治疗安全性较低，效果有待进一步研究。

1.4 尼妥珠单抗(Nimotuzumab,商品名:泰欣生)尼妥珠单抗系是针对EGFR的特异性人源化单克隆抗体。

基础研究表明尼妥珠单抗可在体外抑制EGFR依赖性肿瘤细胞生长,抑制异种移植模型中肿瘤的生长;临床前异种移植试验结果显示,在抑制肿瘤细胞生长上尼妥珠单抗与西妥昔单抗疗效相当。

目前报道的临床研究主要集中于头颈部鳞癌和脑胶质细胞瘤,在我国已获国家药品食品监督管理局( SFDA)批准联合放疗治疗晚期鼻咽癌,于2007年9月正式上市。

尼妥珠单抗对结/直肠癌、胰腺癌和肝癌的临床研究正在深入开展中。

古巴学者正在开展尼妥珠单抗联合ADM、液碘油肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

现已入组5例患者,均可评价疗效,初步结果显示, 5例患者治疗后均存活1年以上,目前3例患者仍然存活,其中1 例正等待肝移植手术,另外2 例也高质量生存【4】。

2 以抗血管生成为靶点：抗血管内皮生长因子(VEGF)药物早在1971年, Folkman教授就提出肿瘤生长依赖于血管形成的学说,并认为肿瘤的血管发生有可能成为抗肿瘤治疗的靶点。

如今, Folkman 教授的理论已被学术界广泛接受和不断证明,关于肿瘤血管生成机制以及通过抑制血管生成治疗肿瘤的研究已成为肿瘤治疗的研究热点【4】。

肝癌是典型的富血管肿瘤,肝内丰富的血管及血管分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础,同时残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目也较多。

因此,抗肿瘤血管生成对于PHC治疗具有很大的实用性。

具体药物如：2.1 贝伐单抗(Bevacizumab,商品名: Avastin)贝伐单抗能选择性地抑制VEGF,从而阻止VEGF与VEGFR21、VEGFR22受体结合而激活下游信号,抑制新生血管形成。

VEGF参与调节的肿瘤血管新生对于肿瘤的生长和转移都是必须的,抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长,因此针对VEGF的抗血管生成治疗是肝癌分子靶向治疗的一个重要方向。

Schwartz等【12】在2005年ASCO上报告了一项贝伐单抗单药治疗晚期HCC的临床研究,研究表明贝伐单抗能明显控制肝癌生长,并且耐受较好。

贝伐单抗联合化疗也是目前的研究热点。

Zhu等【13】于2006 年在JCO 杂志上报告了的一项GE2MOX2B方案治疗晚期肝癌Ⅱ期临床研究,该方案有一定的抗肿瘤活性,6个月的SPF率较高,值得进一步的研究. Sun【14】采用XELOX方案联合贝伐单抗治疗进展期肝癌,同时Hsu等【15】报道了一项Xeloda联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌的Ⅱ临床研究,结果显示这两个联合方案对难治的肝癌同样有效性较好,可以良好耐受,值得进一步观察。

Siegel 等【16】一项Ⅱ期临床试验共入组46 例无法手术切除的晚期肝癌患者, 该研究提示Bevacizumab 对于无转移的HCC患者确实有临床及生物学效应。

最近的JCO中公布了索拉非尼和贝伐单抗联合应用治疗晚期卵巢癌和肾癌的研究结果, 发现两种分子靶向药物联合后疗效增加, 单药剂量可降低, 相关研究也将在晚期肝癌中进行。

2.2 重组人血管内皮抑素( Endostar, YH216,商品名:恩度)血管内皮抑素( Endostatin, ES)作为一种内部源性最强的血管生成抑制剂,用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而备受关注。

经过临床试验,证实YH216联合NP 方案化疗能明显提高晚期非小细胞肺癌的客观疗效并延长生存时间,业已获得国家SFDA批准为生物制品一类新药上市。

由于恩度的广谱抗肿瘤作用,目前许多学者正在试用于肺癌以外的其他肿瘤,我们也应用恩度来治疗HCC ,苗头可喜,值得进一步关注。

2.3 沙利度胺(酞咪哌啶酮, Thalidomide, 反应停)近年来,由于实验研究发现其具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能,因此又重新受到重视。