3612015 Vol.36 No.6
2015年第36卷第6期361医药专论
·综 述·
原发性肝癌(PLC，简称肝癌)是常见恶性肿瘤，主要包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管细胞癌(ICC)和HCC-ICC混合型等不同病理类型。其中，HCC占到90%以上，故本文所指的“肝癌”主要是指HCC。肝癌起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时患者已经达到局部晚期或发生远索拉菲尼及几种靶向药物的肝癌治疗评价王俊珊，卢 洁，周莹群，郭传勇*(同济大学附属第十人民医院消化科，上海 200072)摘要：原发性肝癌是临床常见恶性肿瘤，恶性程度高、浸润和转移性强、预后差，传统手术切除以及辅助的经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)、射频消融和肝移植等治疗方法，有一定的局限性，对晚期肝癌疗效甚微，甚至无法开展。索拉菲尼(sorafenib)等新型分子靶向药物用于原发性肝癌治疗是近年关注焦点，本文综述相关临床疗效评价研究。关键词：肝癌；索拉菲尼；分子靶向药物中图分类号：R735.7；R979.1 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2015)06-0361-05DOI：10.13683/j.wph.2015.06.001收稿日期：2015-01-21；修回日期：2015-05-21作者简介：王俊珊，主治医师，硕士。研究方向为消化系疾病临床诊治。通信作者：郭传勇，主任医师，教授，博士研究生导师。研究方向为肝脏炎症与损伤、纤维化及炎癌转化的分子机制和临床诊治的循证医学研究。基金项目：①国家自然科学基金(81270515、81302788)；②上海市科委重点课题(11430702400)；③中国肝炎防治基金会肝病研究基金(20100021、20120005)；④上海市卫生局课题(2011287、2012107)。Effect of sorafenib and other targeted drugs in liver cancer therapyWANG Jun-shan, LU Jie, ZHOU Yin-qun, GUO Chuan-yong* (Department of Gastroenterology, Shanghai Tenth Hospital, Tongji University, Shanghai 200072, China)Abstract: Primary liver cancer is a common malignant tumor. It is of high degree of malignancy, invasion and metastasis. The prognosis is poor and it has become a serious threat to human being health. The traditional resection operation, TACE, radiofrequency ablation and liver transplantation are auxiliary treatment methods. They all have certain limitations. The little curative effect of advanced liver cancer is not satisfi ed, and even can not be carried out. As a molecular targeted agent, sorafenib has been approved in many countries for the treatment of liver cancer. This review describes new molecular target agents in the therapy of liver cancer.Key words：liver caner; sorafenib; molecular targeted agent端转移，治疗困难，预后很差[1]。据全球2008年的数据估计，每年肝癌新发病例超过70万，其男性相关肿瘤发病率居第5位，在肿瘤相关死亡率中位居第2位，在女性相关肿瘤发病率居第7位，肿瘤相关死亡率居第6位[2]。我国死于肝癌的病例每年约
有14万，约占全世界肝癌死亡人数的50%[3]。基于肝癌恶性程度高、浸润和转移性强、预后差的特点，如果仅采取支持对症治疗，自然生存时间很短。传统手术切除术是目前肝癌首选及最有效的治疗方法，但由于受肿瘤状况及肝病背景尤其是肝脏储备功能等诸多因素的影响，手术切除率也只有20%左右，且术后复发率较高，小肝癌切除后的5年生存率并未明显提高
[2]
。目前国内外也已形成
消化系统肿瘤的靶向治疗专题王俊珊,等.索拉菲尼及几种靶向药物的肝癌治疗评价.2015 Vol.36 No.6
世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.36 NO.6362医药专论
了以手术切除为主，辅以经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)、经皮无水乙醇注射、射频消融和肝移植等治疗方法的综合治疗模式。然而大多数进展期肝癌(AHCC)不能实施外科手术或局部区域性治疗，或是接受治疗后病情进展的患者，目前尚无有效的系统治疗方案。随着分子生物学和分子免疫学的发展，以及以索拉菲尼为代表的分子靶向药物的研发给这些患者带来了福音，引起了广泛关注和高度重视。索拉菲尼作为首个用于系统治疗的肝细胞肝癌分子靶向治疗药物已在多个国家获得批准。分子靶向治疗是以肿瘤细胞特异性过表达分子标志物为靶点，选择相应的阻断剂，干预或彻底阻断受该标志性分子调控和密切相关的信号转导通路，达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果[4]。目前这一方法在治疗恶性肿瘤方面已显示出良好的应用前景。1 索拉菲尼(sorafenib)索拉菲尼是一种多激酶抑制剂，可以抑制Raf激酶活性，还能抑制几种受体酪氨酸激酶活性，包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、FLT、Ret和c-Kit。肿瘤细胞P糖蛋白(Pgp)的过度表达在原发性HCC的多药耐药发生机制中占主要地位。研究发现选择性MEK 抑制剂U0126 能下调Pgp的表达[5]，提示Raf/ERK/MRK通路和Pgp表达有关。研究证明，索拉菲尼能够抑制HepG2和PLC/PRF/5肝癌细胞株的Raf激酶活性，进而阻断MEK/ERK信号转导通路，并可降低这两种细胞株的cyclin D1水平，从而抑制癌细胞增殖，并且在动物移植模型中也显示了广泛的抗肿瘤活性[6]。1.1 临床疗效评价近年来，大量临床研究显示，索拉菲尼对肝癌患者尤其是中晚期患者临床疗效较好[7-10]。针对手术无法切除的中晚期HCC患者的研究，董继亮等[8]报道，56例根据巴塞罗那(BCLC)肝癌分期标准确诊患者，分为TACE联合索拉菲尼组(观察组)和TACE治疗组(对照组)，每组各28例，所有患者均行TACE术，每次间隔40 d。观察组在TACE后4～7 d口服索拉菲尼，一日2次，每次400 mg，连续服用；对照组仅行TACE术。两组术后常规给予止吐和保肝等治疗。12个月后追踪随访，观察组生存率为78.57%(22/28)，对照组为50%(14/28)，两组比较差异具有统计学意义(P< 0.05)。随访18个月，患者总存活率为53.57%，平
均存活时间为13.2个月。其中观察组患者存活率为71.42%，平均存活时间为15.1个月；对照组相应的
仅为35.71%和11.3个月。平均存活时间观察组比对照组提高3.8个月，提示，索拉菲尼可以提高中晚期肝癌患者TACE术后的存活时间。另有相关研究[9]显示，在针对60例无法手术
的中晚期HCC患者中，治疗组中位肿瘤进展时间(TTP)为6.2个月，对照组为3.1个月，组间比较差异有统计学意义(P< 0.01)；治疗组1年生存率为83.3%，对照组为56.7%，组间比较差异有统计学意
义(P< 0.05)；治疗组血清VEGF下降显著(P< 0.05)，对照组治疗前后血清VEGF水平对比，差异无统计学意义(P> 0.05)。治疗组及对照组毒副反应均为Ⅰ-Ⅲ度，经对症处理后症状可缓解。治疗组腹泻、手足综合征、皮疹和高血压等症状与对照组比较，差异有统计学意义。可见索拉菲尼联合TACE术可改善不能手术的中晚期肝癌患者的疾病控制率，并降低血清VEGF水平，可延长患者生存期且其毒副作用可以耐受。刘涛[7]等进行的针对90例原发性HCC晚期患
者临床研究中，对照组接受复方苦参注射液(0.6 g，一日1次静滴)、胸腺肽1注射液(1.6 mg，每周2次皮下注射)治疗；治疗组在此基础上加用口服索拉菲尼(一日2次，每次400 mg)。两组患者在治疗过程中，如并发其他的临床症状，均予相应的对症处理。治疗均以4周为1疗程。治疗组的疾病进展时间为(3.21±0.96)个月，而对照组为(1.43±1.55)个月；治疗组的生存期为(6.71±2.54)个月，而对照3632015 Vol.36 No.6
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组为(4.87±2.12)个月。治疗组疾病进展时间及生存期均比对照组长，差异具有统计学意义(P< 0.05)。而两组药物不良反应发生情况比较无统计学差异(P> 0.05)。
刘代忠等[11]报道，1例晚期肝癌患者(肝功
能分级为Child A，巴塞罗那分期C期)，甲胎蛋白(AFP)51 750 ng/ml，MRI扫描显示：肝右叶见一不规则团块占位，肿块大小约5.4 cm×7.9 cm，门脉右支内充盈缺损，门脉主干及下腔静脉未见异常。MRI诊断：原发性肝癌伴门静脉右支瘤栓形成。予口服索拉菲尼靶向治疗，起始剂量为一日800 mg，治疗1周内出现严重皮肤-手足不良反应，伴持续腹泻，
一日4～6次，调整日剂量为400～600 mg，不良反应对症处理，第23周恢复至标准剂量一日800 mg。随访结果显示：靶向治疗第5周，AFP下降超
过50%；第15周，AFP为54.33 ng/ml，接近正常范围，MRI扫描显示肿瘤缩小至2.8 cm×1.7 cm，门静脉癌栓同前相似。第23周AFP下降至正常水平。MRI扫描显示肝内肿瘤完全消失，门静脉癌栓消失。
该报道显示，晚期肝癌患者接受索拉菲尼治疗有望获得完全缓解，且无瘤生存时间超过2年。金洁等[12]也报道1例男性肝癌患者，CT检查提示肝右叶一病变，病灶最大直径约8 cm，门脉右支癌栓形成，AFP> 1 210 ng/ml，根据美国肝病研究学会(AASLD)