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2012-4-222
中国科学院战略研究系列报告——《创新2050：科技革命与中国的未来》影响我国现代化进程的22个战略性科技问题：
¾干细胞与再生医学
¾重大慢性病的早期诊断与系统干预
2009年6月10日
2012-4-223
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4再生与再生医学
再生：组织、细胞损伤后，由周围健康细胞进行增生，以实现修复的过程称为再生。

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再生医学：通过各种手段促进机体自我
修复与再生，以治疗其所受损伤。

各种细胞的再生能力不同！
胚胎干细胞源于
受精卵的发育
瑞士摄影师伦纳特•尼尔森
1965年拍摄
2012-4-227
2012-4-228
1981年建立小鼠胚胎干细胞系
1998年建立人的胚胎干细胞系
绿色为干细胞来源处
Boiani M. and Schöler HR. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005, 6: 872-884 2012-4-229
胚胎干细胞的优势与不足
在理论上具有：
•无限的自我更新能力：不断增殖
•多向分化能力：成为任何类型组织细胞
•伦理学问题
•增殖与分化的控制
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成体干细胞源于出生后个体的多种组织•
骨髓•
皮肤•
外周血•
脂肪•
软骨•
骨•
骨骼肌•
肝•
……
成体干细胞的优势与不足
•能够不断增殖和多向分化
•无伦理学问题，易采集
•多数情况可以用自体细胞
•增殖能力和分化能力有限
•数量少，并非所有组织都有
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2007年的重大突破
用四种蛋白改变皮肤成纤维细胞的命运•Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc
Takahashi K. et al., Cell. 2007; 131: 1-12. •Oct4, Sox2, Nanog, Lin28
Yu J. et al.,Science. 2007; 318: 1917-1920. 2012-4-2213
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皮肤成纤维细胞被诱导为多能干细胞(iPS)Takahashi K. et al.,Cell. 2007; 131: 1–12.
iPS
细胞具有分化为各种组织细胞的能力。

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诱导多能干细胞的优势与不足
•细胞源于成体组织，无伦理学问题
•具有类似于胚胎干细胞的无限增殖和多向分化能力
•有可能从自体获得，易于应用
•诱导生成iPS的效率极低
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干细胞命运的决定
转录水平的网络调控
表观修饰调节
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基因表达有时间和空间特异性
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基因表达的空间/组织/细胞特异性
Scr Antp
Ubx Abd-B
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p300Pol II
基因表达在转录水平受到许多转录因子的调控
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Oct4
对干细胞命运的决定
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的能力
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1.5
1.0
0.5
Oct4水平
滋养外胚层细胞
多能性干细胞中胚层、内胚层细胞
Oct4不同表达水平决定ES 细胞不同的命运
Oct4和它的伙伴们
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Oct4 和Nanog的相互作用
•小鼠基因组有多个Oct4 (1 083) 和Nanog
(3 006) 结合位点。

•同时具有Oct4和Nanog结合位点的基因受到它们的协同促进或者协同抑制调节。

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在发育不同阶段，Oct4和Nanog 依次介入
Cavaleria F. and Schöler HR . Cell. 2003; 113, 551–557.
Oct4 和Sox2
Rizzino A. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2009; 1(2): 228–236.
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siRNAs cause specific and coordinated
downregulation
of these genes.
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ES维持多能性和自我更新的转录因子
网络调控
2012-4-2231 Pan G. and Thomson JA. Cell Research. 2007; 17: 42-49.
信号的网络
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信
号
的
反
馈
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信号的辐散
Tyrosine kinase linked receptor
网络调控还有很多问题没有解决！
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利用骨形态发生蛋白4 (BMP4) 诱导软骨细胞分化
和损伤修复
(A)骨髓干细胞(B)甲苯胺蓝，软骨
(C) 油红O，脂肪(D) 碱性磷酸酶，成骨
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表观遗传修饰对干细胞命运的决定
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在ES自我更
新和多能性
维持中转录
因子的表观
调节（乙酰
化和去乙酰
化）
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2012-4-2243From:
Development. 2009 February 15; 136(4): 509–523
在ES 自我更新和多能
性维持中转录因子的
表观调节（甲基化和
去甲基化）
-CH 3
CH 3
N 6-Methyl-dA 5-Methyl-dC
2012-4-2244神经发育中的表观遗传修饰
Knodo T. et al.,Curr Opin in Gen & Dev. 2006; 16: 502–507.Me: 甲基化
Ac: 乙酰化
P: 磷酸化
表观遗传修饰
的协同作用：
乙酰化修饰促
进神经干细胞
向神经元分
化，抑制向神
经胶质细胞分
化。

去乙酰化酶抑制剂
神经干细胞有三个分化方向
星形胶质细胞少突胶质细胞
神经元
ES细胞可以被定向诱导分化
•二甲基亚砜可以诱导ES细胞向心肌细胞分化
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正常对照过表达去乙酰化酶
人为提高去乙酰化酶的水平，使乙酰化修饰降低，抑制心肌细胞分化。

小RNA对干细胞分化的调控
MicroRNA: 21-25核
苷酸长的单链小分
子。

具有高度的保
守性、时序性和组
织特异性。

可以根
据它在体内生成的
方式在体外合成。

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Gangaraju VK et al.,Nat. Rev. 2009; 10:116-125.
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50小RNA 在ES 自我更新和分化中的网络图。