视网膜母细胞瘤概述:概述：视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤，对视力和生命有严重的威胁和危害。

1597年荷兰Petras Pawius最早对本病作了病理描述，1767年英国Hayes最早报告1例双眼视网膜母细胞瘤，并第1次观察到“黑矇性猫眼”。

1809年苏格兰医生James Wardrop开创手术治疗的先例。

1884年von Graefe首次指出切除尽可能长的视神经是手术治疗的关键。

1921年美国Verhoeff开创放射治疗成功的先例。

1926年美国眼科学会正式采用Verhoeff对本病的命名即视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)。

我国的首例是在1921年报告的。

200多年来，国内外对视网膜母细胞瘤进行了大量的临床、病理、遗传和流行病学研究，取得了大量的成果。

特别是近20年来，第1个人类肿瘤抑制基因——视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)的发现更成为人类肿瘤学研究和细胞分裂研究的里程碑之一。

视网膜母细胞瘤作为代表由于肿瘤抑制基因失活而导致细胞恶变的一大类恶性肿瘤的典型，也迅速成为眼科学、肿瘤学、医学遗传学、细胞遗传学和分子生物学等多个生物学领域共同关注的热点。

流行病学:流行病学：1.发病率视网膜母细胞瘤的发病无种族差异。

据发病率调查报告估计视网膜母细胞瘤的发病率在活产儿中为1∶28000～1∶15000。

我国在上海的调查报告为1∶23160。

如果从整个人群来看，视网膜母细胞瘤的发病率约为5.8/100万，由此推算中国每年新增视网膜母细胞瘤病例6000人左右。

在0～4岁年龄组为10.9/100万，在≥5岁年龄组为0.6/100万。

近年视网膜母细胞瘤的发病率有增高的趋势。

发病率增高的原因，可能一方面由于诊断登记的完善，减少了漏诊病例；另一方面由于早期诊断与合理的治疗提高了治愈率，存活者有较高机会将病理基因遗传给后代。

也可能与环境污染导致基因突变率增加有关。

2.患病眼别视网膜母细胞瘤单眼病例居多，占60%～82%；双眼病例占18%～40%。

3.性别男女患病无性别差异。

4.患病年龄部分患儿出生后即已患病。

平均诊断年龄，双眼患者为13个月龄(3岁以上少见)，单眼患者为24个月龄(7岁以上少见)。

一般说来，发病年龄双眼早于单眼患者，有家族史者早于单独发生的病例。

也有少数病例在5～67岁诊断为本病，可能由良性的视网膜细胞瘤(retinocytoma)恶性转变而来。

病因:病因：遗传学类型及Rb基因的定位：90%的视网膜母细胞瘤(包括单眼和双眼病例)表现为散发发病，10%的病例为家族性发病。

视网膜母细胞瘤可分为遗传型和非遗传型2大类，其发生有3种情况：①约40%的病例属于遗传型，是由患病或基因携带者父母遗传所致，或正常父母生殖细胞突变所致，为常染色体显性遗传。

这类患者发病早，约85%为双眼发病，有多个病灶，易发生第2恶性肿瘤。

约15%为单眼发病，其原因可能是视网膜母细胞瘤基因外显不全。

一般公认本病外显率为90%左右。

临床上将双眼视网膜母细胞瘤、有家族史的单眼视网膜母细胞瘤或多病灶的单眼视网膜母细胞瘤归入遗传型。

②约60%的病例属于非遗传型，其发病系患者视网膜母细胞发生突变所致，不遗传，发病较迟，多为单眼发病，单个病灶，不易发生第2恶性肿瘤。

③少数遗传型病例(约5%)有体细胞染色体畸变。

主要表现为周围血淋巴细胞中存在13号染色体长臂中间缺失。

不同的病例缺失节段长短不同，但均累及13号染色体长臂1区4带(13q14)，经高分辨染色体显带确定最小的缺失节段为13q14.2。

这类患者除视网膜母细胞瘤外，依其染色体缺失节段大小不同，常伴有轻重不等的全身异常。

主要表现为智力低下和发育迟滞，还可出现小头畸形、多指畸形及先天性心脏病。

发病机制:发病机制：1.Rb基因突变 Rb基因是人类发现的第1个肿瘤抑制基因，Rb基因的发现被公认为人类肿瘤学研究、细胞周期研究的一个重要里程碑。

Rb基因定位于13q14，全长约180kb，共27个外显子，转录成1条长4.7kb的mRNA，编码具有928个氨基酸残基的Rb蛋白。

大约80%的视网膜母细胞瘤可发现Rb基因突变，主要有4种类型：无功能(null)突变、阅读框架内(in frame)突变、启动子突变(点突变和甲基化)和LOH。

阅读框架内突变的Rb基因仍有部分正常功能。

早期Rb基因突变的检测主要靠Southern杂交，目前主要用定量PCR及直接DNA测序。

通过对比患者肿瘤及外周血白细胞的Rb基因突变状态可以较准确的预测该视网膜母细胞瘤是否会遗传。

Rb基因突变也被发现广泛地存在于其他多种恶性肿瘤中。

2.Rb蛋白及Rb通路 Rb蛋白目前被认为是人体所有组织细胞生长、发育、癌变的主要调控者，它抑制细胞生长、癌变，促进发育及分化。

Rb蛋白定位在细胞核，分子量约为110kDa。

人体所有组织均可表达Rb蛋白，但在不同的发育阶段表达特征也不同。

大多数视网膜母细胞瘤以及多种其他恶性肿瘤中Rb 蛋白表达缺失或降低。

Rb蛋白有多个结构域，最重要的是A/B结合袋(pocket)。

通过A/B结合袋Rb蛋白可和多种蛋白质结合，如病毒癌基因蛋白(SV40大T抗原、腺病毒E1A蛋白、乳头状病毒E7蛋白)、E2F蛋白。

Rb蛋白因和E7蛋白结合而失活可能是乳头状病毒致癌(如人类宫颈癌)的发病机制。

Rb蛋白通过和E2F 蛋白结合来抑制多种和细胞周期进程有关的基因的转录活性，从而抑制细胞周期的进程。

人体细胞尚有2个结构及功能与Rb蛋白相似的蛋白P107和P130，它们共同组成了Rb蛋白家族。

Rb蛋白的蛋白结合功能受其磷酸化状态的影响，只有非磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白才能和其他蛋白质结合。

其磷酸化状态由细胞周期素和细胞周期相关的蛋白激酶(cyclin dependent kinase，CDK)决定；CDK的活性又由蛋白激酶抑酶(cyclin dependent kinase inhibitor，CKI)控制，主要的CKI有P16、P19、P21、P27、P57等；CKI的活性又由各种细胞内或细胞外的信号控制(如创伤、缺血等)。

这样由细胞信号、CKI、CDK和细胞周期素、Rb蛋白家族、E2F蛋白、细胞周期相关基因共同组成了一个将细胞信号逐级传递给细胞周期相关基因的调节通路，即Rb通路。

目前已证实人类所有肿瘤均存在Rb通路的异常。

3.视网膜母细胞瘤发生的多阶段性(1)启动阶段：Rb基因经2次突变而失活，启动整个恶变过程，首先形成良性的视网膜细胞瘤。

若无进一步的突变，肿瘤细胞可因进一步的分化而停止分裂，肿瘤静止。

第1突变10%是由父母遗传而来，而大部分却是在胚胎发育过程的不同阶段新形成的。

这个时期的多种因素均可导致Rb基因的突变，如欧洲报告体外受精(IVF)的婴儿中视网膜母细胞瘤发病率显著提高，可能与IVF中大量使用的促排卵剂对Rb基因的诱变作用有关。

(2)恶变阶段：经过第3次突变(M3)良性的视网膜细胞瘤恶变成视网膜母细胞瘤。

M3很可能与视网膜母细胞瘤中存在的染色体异常如i(6p)有关，可以阻止细胞凋亡和细胞分化的发生。

另外具有Rb基因突变的个体发生视网膜母细胞瘤的几率比其他肿瘤高2000倍，而Rb基因突变广泛存在于其他肿瘤。

视网膜对Rb基因突变如此敏感，很可能也与M3有关。

(3)进展阶段：视网膜母细胞瘤积累更多突变如1q＋、16q－等，病变进一步恶化。

临床表现:临床表现：1.根据视网膜母细胞瘤一般的发展过程，临床可分为4期，即眼内生长期、眼压增高期(青光眼期)、眼外扩展期及全身转移期。

由于肿瘤生长部位、生长速度和分化程度不同，临床表现也不尽一致。

例如生长在视盘附近或视网膜周边部的肿瘤，可早期侵犯视神经或睫状体向眼外转移，并不经过青光眼期而直接进入眼外扩展期；又如临床上诊断为青光眼期者，病理学检查已可能有眼外扩展。

(1)眼内生长期：其早期症状和体征是视力障碍和眼底改变。

早期病变可发生于眼底任何部位，但以后极部偏下方为多。

若肿瘤发生于视网膜内核层，易向玻璃体内生长，称为内生型。

眼底检查可见肿瘤呈圆形或椭圆形，边界不清，呈白色或黄白色的结节，表面有新生血管或出血。

结节大小不一，1/2～4个视盘直径或更大。

可单独发生，也可同时发生数个结节。

由于肿瘤组织脆弱，肿瘤团块可散播于玻璃体及前房，造成玻璃体混浊、假性前房积脓、角膜后沉着或在虹膜表面形成灰白色肿瘤结节。

若肿瘤发生于视网膜外核层，则易向脉络膜生长，称为外生型，常引起视网膜脱离，脱离的视网膜上血管怒张弯曲。

视力的改变与肿瘤发生的部位有关。

若肿瘤小、位于眼底周边，常不影响中心视力；若肿瘤位于后极部，体积虽小，仍可较早的引起视力减退，并可产生斜视或眼球震颤；若肿瘤充满眼内或视网膜广泛脱离，则视力丧失。

由于视力丧失，瞳孔开大，经瞳孔可见黄白色反光，称为“黑矇性猫眼”。

目前据国内外文献报告，临床仍以“猫眼”为本病最易发现的早期症状。

事实上瞳孔出现黄白色反光时，病情已发展到相当程度。

因此，临床上可以婴幼儿斜视为早期发现本病的线索，并充分散瞳检查眼底，以诊断或排除本病。

(2)眼压增高期：眼内肿瘤生长增大，特别是影响脉络膜和前房时，可导致眼压升高，引起明显的头痛、眼痛、结膜充血、角膜水肿等青光眼症状。

增大的肿瘤也可导致眼球后节缺血，引起虹膜新生血管，从而形成新生血管性青光眼。

由于儿童眼球壁弹性较大，在高眼压作用下，眼球膨大，角膜变大，形成“牛眼”或巩膜葡萄肿。

(3)眼外扩展期：肿瘤向眼外蔓延的途径如下：穿破角膜或巩膜形成突出于睑裂的肿块，表面常有出血坏死；穿破巩膜或沿巩膜上的导管(如涡状静脉、睫状血管等)蔓延至眶内形成肿块，使眼球突出；沿巩膜筛板、视神经或视网膜中央血管向眶内或颅内蔓延。

后者为最常见的扩展途径。

(4)全身转移期：晚期瘤细胞可经视神经向颅内转移；经淋巴管向淋巴结、软组织转移；或经血循环向骨骼、肝、脾、肾及其他组织器官转移。

最终导致死亡。

2.除上述典型的临床表现和经过，部分病例还有以下特殊表现：(1)视网膜母细胞瘤的自发消退(spontaneous regression)和视网膜细胞瘤(retinocytoma)：少数视网膜母细胞瘤不经处理，可发生自发消退，主要表现为眼球萎缩。

可能是由于增大的肿瘤致视网膜中央血管堵塞，引起肿瘤及整个眼球缺血，肿瘤坏死，眼球萎缩塌陷，表现为临床“自愈”；也可能是与肿瘤的凋亡有关，因为研究表明Rb基因失活既可导致视网膜细胞的异常增生，也可导致视网膜细胞的大量凋亡。

大约50%自发消退的视网膜母细胞瘤可以复发。

视网膜母细胞瘤的自发消退应与“视网膜细胞瘤(retinocytoma)”相区别。

视网膜细胞瘤在1982年被认识以前一直被认为是视网膜母细胞瘤的自发消退的一种主要形式，但目前被认为是一独立病种，是Rb基因失活导致的一种视网膜的良性肿瘤。