类碱（利血平）、双分子吲哚类碱（长春碱） 和与单萜吲哚类碱相关的生物碱（喜树碱）
H
CHO
COOH
共同生源
N
C H2
H
OGlc
NH2
H CH3O2C
色氨酸
裂环番木鳖苷
6
9 10
7
5
O D
17
A
11
B N
1
C N E O
20
A MeO
11
B N H H
1
C
3
N D
15
21
H
OMe
14
H MeO O
E
18
二、喜树碱抗肿瘤作用机制

拓扑异构酶Ⅰ是生物体内广泛存在的核酶，它催 化松弛超螺旋的DNA双链，参与DNA的复制、转 录、重组和修复。TopoⅠ先与DNA结合形成可裂 解复合物，在DNA磷酸二酯上形成一个单链缺口， 让未受损的单链从缺口中回转，使DNA松弛，以 利于复制和转录，随后将缺口连接。 多种肿瘤细 胞中TopoⅠ的含量远高于正常细胞。 CPTTopoⅠ-DNA三元复合物的形成，使其可裂解复 合物稳定化，导致DNA单链断裂，不能再度连接。
N O O N N O OH O
Karenitecin(BNP-1350)：美国 BioNumerik 公司开发的水不溶性半合 成衍生物。目前已完成Ⅰ期临床研究， 正在进行针对非小细胞肺癌、卵巢癌、 乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤等肿瘤的Ⅱ 期临床研究。
F N F N
O
O O OH
Diflornotecan(BN-80915)：法国Biogeasure 公司 开发的水不溶性β羟基内酯全合成衍生物。体内 外抗肿瘤活性显示，它优于伊立替康和拓扑替康。 由于该化合物与DNA-Topo Ⅰ形成三元不可裂解 复合物，因此体内内酯半衰期延长，目前正在进 行Ⅱ期临床研究。
(4) susceptibility to defined enzymatic cleavage
1、喹啉环（A/B环）修饰的衍生物
（1）在A 和B环的7，9 和10位，甚至11位引入不同的取代基（氨基、硝 基、甲氧基、羟基、甲基、已基、氯、溴以及取代的氨甲基），特别是7和 10位双取代基，可干扰喜树碱开环形式与人血浆白蛋白（HAS）的结合， 从而提高内酯形式在体内的稳定性，增大衍生物的抗肿瘤活性。A、B环7、 9、10、11位都在五环凹面之外，立体障碍小，且在形成三元复合物时，空 间结构允许，因此在这些位臵取代的衍生物最多 （2）12位取代导致活性降低，一般认为A环12位处在喜树碱五个环形 成的凹面，根据“药物堆积”模式，在此位的任何取代都将阻碍CPT与 TopoⅠ-DNA复合物的键合，产生立体位阻效应。再加上可能由于喹啉上的 N原子产生的电子效应，使C-12位取代衍生物活性显著降低 （3）B环氮原子氧化生成氮氧化物也降低其活性
O OGLc
N
N H
O
N
N
O
O H OH OGLc O
O
1997年，喜树碱的仿生合成终于完成（Brown，R．T．Tetrahedron Lett．2000， 41，859）。喜果苷四乙酸酯1用高碘酸钠氧化切断C(2)/C(7)双键生成羰基内酰 胺2，接着用三乙胺环化，主要产物为喹啉酮3，喹啉酮3用亚磺酰氯处理得氯喹 啉4，氯喹啉4经兰尼镍催化氢化得二氢喹啉5，用DDQ氧化成吡啶酮6．6去掉保 护后，接着用酶水解得环状半缩醛，PCC氧化成内酯7，接着氯化铜催化氧化得 消旋的喜树碱。
NH2 H3C
• CH3SO3H
O N N O OH O
F
Exactecan(DX-8951f)：日本 Daiichi 公司开发的一种水溶性全 合成衍生物。在体内外抗肿瘤活 性中，它不仅抗瘤谱广，而且优 于伊立替康和拓扑替康。目前正 在进行Ⅲ期临床研究。
CF3COOH•
N N
N O
O O N
O OH O
9-氨基喜树碱（9-AC）：美国 IDEC 公司开发的水不溶性半合 成衍生物，它是9-硝基喜树碱在 体内代谢产物。由于它在体内内 酯含量太低且毒性较大，IDEC 公司已于1999 年底终止它的Ⅲ期 临床研究。
Si
O N N O OH O
Gimatecan(ST1481)：美国 Sigma-Tau 公司开发的水不溶性 全合成衍生物。目前正在进行针 对恶性神经胶质瘤和其它实体瘤 的Ⅰ 、 Ⅱ 期临床研究。
Lurtotecan：美国ClaxoSmithkline 公司开发的一种六环 喜树碱水溶性全合成衍生物。临 床前研究结果显示，该化合物优 于拓扑替康，目前正在进行Ⅱ期 临床试验。
N H
•HCl
O N N O OH O
CKD-602：韩国CKD-602 公司开 发的水溶性衍生物。目前正在进 行Ⅱ期临床研究，主要针对结肠 癌、胃癌和卵巢癌。
CH2O
Me2NH
N HO N N O H3C OH O O
（二）伊立替康 Sawada, S.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 1446.
C2H5 O N N HO O CH3CHO FeSO4-H2O2 O 稀硫酸 O N N O HO O H2O2 HOAc N O O HO O N C2H5 O
一、喜树碱的发展历史
9 10
7
5
O D
17
A
11
B N
1
C N E
20
14
O
H3 C
OH O
美国化学家Wall ME和 Wani MC在1966年首先从中 国珙桐科植物喜树 （Camptotheca acuminata） 中提取出来的一种生物碱。 试验表明它有显著抗肿瘤活 性。
9 10
7
5
O D
3、E环修饰衍生物
喜树碱的内酯环是其抗肿瘤的活性的关键部位，E环开 环形式的抗肿瘤活性仅为内酯形式的十分之一。而开环 形式是导致不良反应的原因所在，如引起骨髓抑制、呕 吐、腹泻和血尿等
O O O O H enz
D
E
•• Nu
+ห้องสมุดไป่ตู้
（五）喜树碱的构效关系（SAR）研究
结构修饰的四个标准：Li Q Y. Current Medicinal chemistry, 2006, 13, 2021


(1) improved water solubility
(2) stability in blood


(3) decreased cytotoxicity
喜树碱在体内存在着关闭的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡， 特别是人血浆白蛋白（HSA）优先与喜树碱的开环形式结合，形成稳 定的复合物，使平衡向开环形式位移，使得体内具有抗肿瘤活性的内 酯形式含量太低。
三、临床研究的喜树碱衍生物
O N N ONa HO O OH
喜树碱钠盐（CPT-Na）：由于 喜树碱的内酯形式难溶于水，故 早期临床试验用喜树碱的开环形 式-钠盐。在20世纪70年代初的Ⅰ 期临床试验中，观察到CPT-Na 在人体内抗肿瘤活性低，且产生 严重的副作用如骨髓抑制、胃肠 毒性和出血性膀胱炎等。
hCPT细胞毒活性明显高于CPT，体内代谢稳定性大大提 高，种属差异小，毒性下降
（四）9-硝基喜树碱 Cabri W, Tetrahedron Lett，l 995．36(50)：9197
O N N O H3C OH O AcOH,H2O2 hv H2SO4 H3C N O OH O H3C CH3SO2Cl CH2Cl2 Et3N DMAP NH2 O N N O H3C OH O N HO N NH2 O Pd(OAc)2 O H3C OH O HCOOH,Et3N H3C N O OH O H3C SO2 O N NH2 O HO N HNO3/H2SO4 N O OH O NH2 O HO N O
2、C/D环修饰的衍生物
（1）C环的5位较少有修饰，曾引入小分子的烷基，烷氧基，羟基和酰氧基，
活性均降低或完全消失。C环的5位邻近D环的酮羰基，而后者是保持活性的关键 位点，在C环5位引入基团有可能通过氢键作用或者空间位阻影响D环羰基与酶相 互作用，阻碍D 环与DNA酶复合物嵌合，从而降低活性。 （2）D环是保持活性的关键部位，不作修饰
临床已上市药
N HO N N O H3C OH O O
拓扑替康（topotecan，TPT）是美国Smithkline Beecham公司开发的一个喜树碱衍生物，1996年5月 由FDA批准上市，用作卵巢癌病人的二线治疗药物。 1999年又批准其用于小细胞肺癌（SCLC）的二线治 疗。
N
N O
O
C2H5 O N N O HO O
伊立替康（irinotecan, CPT-11）是日本Yakult和 Painichi公司研制的水溶性好的喜树碱类衍生物，对结 肠癌，小细胞肺癌和白血病疗效显著。1994年在日本上 市。于1996年得到FDA批准。
四、喜树碱的全合成
最短的全合成路线 Comins, D. L. Org. Lett. 2001, 3, 4255.
CHO NH2 N H H
+
OGlc
H
N H H H CH3O2C
NH H O OGLc
N H H H
NH CO2CH3
CH3O2C
O H OGLc
O O N H H H H N O N H H H O OGLc H N O N H H O OGLc H H N O N H H H O OGLc N O
17
OCO
OMe OMe
H3C
OH O
OMe
喜树碱 Camptothecin CPT 抗肿瘤
利血平Reserpine 降血压
第一部分 喜树碱的结构修饰