六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅
基胺基钾等是强度适中的碱，不会产生氢气副产物，在后 处理过程中遇水产生的六甲基硅醚（沸点101℃）是一种 容易回收的副产品。

碱性的强弱依赖于该碱的碱金属部分的性质，如下图所示 的杂-Michael加成。
OBz base HO CO2CH3 OBz HO CO2CH3 ~100% O H OBz

4-二甲氨基吡啶（DMAP）常被用作酰化催化剂。在放大 反应上，催化剂量的吡啶有时可能会取代较昂贵的DMPA。

比2-甲基吡啶和吡啶碱性稍强的是2，6-二甲基吡啶，因
为两个甲基的空间位阻使其活性降低。
胺与酸生成的盐的溶解度可以为规模化生产提供一些方便操作的有利信 息。
二异丙基乙基胺使得取代哌啶和二氯嘧啶在乙腈中发生缩合反应的后处
四氢呋喃
38
>25
>30
>50


C、胺碱
三乙胺最常被用于清除反应过程中产生的酸。三乙胺常用 于放大反应，但是在某些情况下，还有许多其他胺表现出 不同的优势。

放大反应上常用的廉价的胺碱：氨气，甲胺，乙胺，3-二 甲基胺基丙胺，二乙胺，二异丙胺，哌啶，吗啉，二甲基
异丙胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，咪唑，吡啶，2-甲基
放大反应中试剂的选择
王伟 2015.12.25
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选择试剂的主要目标是为了在获得高收率预期产品的同时， 使后处理也能最简化。用来做放大反应的试剂的适宜性取决 于试剂的反应活性/选择性、成本、易获得性、放大反应中的
易操作性，以及许多其他实际因素。


理想试剂的特征
理非常容易：在偶联反应后，二异丙基乙基胺-盐酸盐副产品溶ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ在反 应溶液里，而产品在此条件下可以结晶分离出来。
F N H N NH Cl N H3CO OCH3 Cl N (i-Pr)2EtN CH3CN reflux (95%) F N H N N N Cl N

如果用三乙胺取代二异丙基乙基胺，则因为三乙胺-盐酸盐不溶于乙 腈，而使产品受污染。
常用醇碱在有机溶剂中的溶解度（25℃）
溶剂 甲苯 环己烷 己烷 叔丁醇 吡啶 叔丁醇钠 叔丁醇钾 叔戊醇钠 叔戊醇钾 /%（质量分数） /%（质量分数） /%（质量分数） /%（质量分数） 6 14 11 NA NA 2.3 NA 0.3 17.8 19.0 46 >50 >50 NA NA 36 27.6 30.0 NA NA





10、选择易于后处理及纯产品的有效分离（不应当对后处理产生不利 影响）。 11、生成无毒性副产品（废物处理成本最小化）。 12、催化剂量，及易于回收再利用（在放大反应中使用昂贵的催化剂， 则回收和再利用非常重要）。 13、无需专门的设备或设施（高选择性和高产率反应可能需要购买专 门设备，例如、加氢设施）。 14、在反应和后处理时溶解度适合（高溶解度可加速反应，提高生产 力；不易容的试剂可能有利于后处理）。 实际上并不存在满足所有这些特点的试剂。
O 1.1 (i-Pr)2EtN 1 mol% catalyst O2, MTBE (75%) OCOPh OH 98% ee
PhCOOH (1.1 eq.)


D、氧化
氧化是放大反应上最麻烦的反应之一，这是由于所用试剂 的毒性和危险性，处理含重金属如铬试剂的高费用，以及 费力的后处理过程。

近年来，关于氧化的工作已经有了很大改善，尤其是大量 使用催化试剂作为主要的氧化剂。这方面的一个例子是钌 催化氧化伯醇，N-甲基吗啉-N-氧化物是主要的氧化剂。
吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲胺基吡啶（DMAP)， DBU，等等。

值得一提的是在水中仲胺比类似的叔胺碱性更强。这可能 是质子化后的仲胺的氢与水由于氢键结合稳定性增加的缘 故。

在不能产生氢键的溶剂中，其碱性将与取代胺的诱导效应
一致：在对氯苯中的碱性强弱顺序是BuNH2< Bu2NH< Bu3N。

在放大反应上有用的试剂系列

A、去质子化试剂
正丁基锂和氢化钠通常用于从弱酸性分子脱质子并允
许进一步的反应。然而在放大反应上。这些试剂很少选择，

因为它们非常容易着火。另外它们的副产品，丁烷和氢气
也为易燃的化合物，作为气体排放必须考虑其安全性。

一些替代品优于正丁基锂和氢化钠通常基于安全理由。 例如，正己基锂和正辛基锂不易着火，可以在室温储存。 这些试剂的副产品比较容易回收，更有生态效率。
1、专门用来做目标合成反应（高反应性，较短的反应时间）。 2、对操作人员和分析人员无毒害（有毒试剂增加处理时间）。 3、廉价（要使得产品的总成本最小化）。 4、容易获得（有多个供应商）。 5、批次间质量的可重复性。 6、稳定，良好的保存期限（首选在室温下稳定性好的）。 7、如果不稳定，容易现做现用。 8、无需特殊处理，如对空气中的水分和氧气稳定（放大反应上，常 常使用惰性气体以确保安全）。 9、容易加入反应釜（液体和溶液是首选，固体、尤其是粉尘状物料 可能会造成加料困难）。
CO2CH3 OBz
base ~100% O H
CO2CH3
六甲基二硅基胺基锂 六甲基二硅基胺基钾 氢化钠
室温/过夜 －78℃，5min －78℃，长于5min


B、醇碱
叔丁醇钾经常作为中等强度的碱使用。在放大反应上，因 为其在一些有机溶剂中相对较低的溶解度妨碍了它的广泛
使用。

叔戊醇的醇碱在一些有机溶剂中有较好的溶解度，应考虑 在放大反应上取代叔丁醇钾，而且叔戊醇钠和叔戊醇钾都 比较易得。

二异丙基乙胺在羟基嘧啶氯化反应中也优于三乙胺，因为 在三乙胺的存在下氯化反应不完全。
OCH3 HO N N POCl3 (i-Pr)2EtN PhCH3 60~70℃ (82%~88%) Cl N N OCH3

二异丙基乙胺使环氧环己烷与苯甲酸开环反应的收率增加， 反应速率和手性选择性也得到提高：因为二异丙基乙胺使 得苯甲酸在甲基叔丁基醚溶剂里具有良好的溶解性。
Ar O O O O O OH NMO cat. n-Pr4N RuO4 (96%) O O O Ar O O CHO

氧气和铜催化剂可用于苄醇到醛的氧化过程，甚至在芳硫 醚存在的情况下。