以肿瘤基因表达差异为基础的乳腺癌基因分 型 的 提 出 对 于 解 决 肿 瘤 的 异 质 性 、分 期 的 合 理 性 、预后 判断 的 准 确 性 及 乳 腺 癌 治 疗 方 案 的 个 体 化等将 提 供 重 要 依 据 。近 10 年 来 , 随 着 国 外 学 者研究的深入 ,乳腺癌基因分型已成为热点 , 国 外已获得很多新的研究成果 ,而我国对此等研究 还处 在 初级 阶 段 。本文 就 当前 乳 腺癌 基因 分 型的 研究进展作一介绍 。
2 乳腺癌各亚型的基因表达特点
2. 1 lum ina l A 型 ( 管 腔 A 型 ) 此 型 免 疫 组 织 化 学 ( IHC ) 标 志 物 表 达 特 点
为 : ER ( + ) 或 孕 激 素 受 体 PR ( + ) , HER 22 ( - ) 。 其 基 因 表 达 特 点 为 : 高 表 达 ERα, GATA 结 合 蛋 白 3 ( GATA binding p rotein 3 ) , 人 X 盒 结 合 蛋 白 1 ( X 2 box binding p rotein 1 ) , 三 叶 草 因 子 3 ( trefoil factor3 ) [5 ] , 转 录 因 子 中 的 肝 细 胞 核 因 子 3α ( HNF3A ) , 叉 头 家 族 的 转 录 因 子 1 ( FOXA 1 ) , 雌 激 素 锌 转 运 蛋 白 编 码 基 因 1 ( L IV 21 ) , SCUBE2[6 ] , ESR 1 , ADH 1B ; 低 表 达 survivin , ACOX1 以 及 Ki267。
明该乳腺癌的生长和繁殖受内分泌调控 ,并对内 分 泌 激 素 治 疗 敏 感 , 且 与 ER 水 平 呈 正 相 关 , 复 发 风 险 低 , 但 一 般 对 化 疗 不 敏 感 , 预 后 较 好 。 CALGB 8541, 9344, 9741 试验结果的综合比较分析 显 示 , 化 疗 对 ER 2乳 腺 癌 的 疗 效 较 ER + 者 显 著 。 Nguyen 等 [10 ] 研 究 了 7 9 3 例 浸 润 性 乳 腺 癌 行 保 乳 术的病例结果显示 ,管腔 A 型 5 年局部复发率 为 0. 8 % , 显 著 低 于 其 他 基 因 亚 型 患 者 。这 提 示 基因分型方法可用于指导早期乳腺癌的手术方 式 ,有利于乳腺癌的微创治疗以及减轻损容的 后果 。
收稿日期 : 2010 - 01 - 08; 修订日期 : 2010 - 04 - 14。 作者简介 :刘宁 ,北京大学深圳医院 、汕头大学医学院研究生 ,主 要从事普外科肿瘤及早期乳腺癌的诊断方面的研究 。 通讯作者 :冯子毅 E2mail: feng_zy2005@163. com
和 /或 PR ( + ) , HER 22 ( + ) 。基 因 表 达 特 点 为 低 到中度表达腔上皮基因特征 ,而增殖相关基因则 相 对 高 表 达 [7 ] 。它 不 仅 表 达 以 上 lum inal A 型 所 提 到 的 ER 以 及 其 他 基 因 , 自 身 还 高 表 达 GGH , LAPTMB 4 , NSEP1 , CCNE1 以 及 Ki26 7 , 此 型 亦 表 达 ERBB 2 , SQLE[6 ] 和 GRB 7[7 ] ; 低 表 达 CK8 , CK1 8 以 及 ADH 1B [20 ] 。 2. 3 ba sa l2like 型 ( 基 底 样 型 )
同一乳腺癌 ) 的基因表型相对稳定 , 化疗前后及 肿瘤原发灶和转移灶之间的基因表达即使经过了 平 均 1 6 周 的 化 疗 期 亦 无 明 显 差 异 。而 不 同 乳 腺 癌之间基因表达则存在着较大差异 ,但有 496 种 基因在不同乳腺癌基因表达基本一致 ,即所谓 “固 有 基 因 亚 群 ( intrinsic gene subset ) ”。基 于 以 上生物学的差异 ,并通过检测肿瘤分子标志物激 素受体表达情况 ,与对照乳腺组织基因表型的比 较 又 发 现 雌 激 素 受 体 ER ( + ) 组 基 因 的 表 达 与 乳 腺 腔 上 皮 细 胞 表 达 基 本 相 似 。 Perou 和 Sorlie 等 [1- 3]将此 类 基 因 表 达 型 称 为 腔 上 皮 型 乳 腺 癌 ( lum inal型 ) 。随 后 他 们 的 研 究 又 将 此 型 进 一 步 分 为 lum inal A 型 和 lum inal B 型 。 ER ( - ) 组 根 据 肿瘤基因表型可分为 3 个表达亚型 : 基因表达与 乳 腺 基 底 细 胞 相 似 者 称 为 basal2like 型 ; 高 表 达 c2erbB2及 其 相 关 基 因 者 称 为 ERBB 2 ( + ) 型 ; 基 因 表达与乳腺纤维腺瘤及正常乳腺组织相似者称为 normal breast2like 型 ; 上 述 5 种 基 因 亚 型 各 有 特 征 [4] ,分述如下 。
此 型 免 疫 组 化 标 志 物 表 达 特 点 为 : ER ( - ) , PR ( - ) , HER 2 ( - ) , 细 胞 角 蛋 白 5 / 6 ( cytokera2 tin5 / 6 , CK5 / 6 ) ( + ) , 表 皮 生 长 因 子 受 体 ( ep ider2 mal growth factor recep tor, EGFR ) ( + ) ; 此 亚 型 也 被 称 为“三 阴 性 型 ( trip le negative breast carcinoma , TN2 BC ) ”, 即 ER , PR , HER 2 表 达 均 为 阴 性 。其 基 因 表达 特 点 为 高 表 达 KRT5 , KRT1 7 , 膜 联 蛋 白 ( an2 nexin 8 ) , CX3 CL 1 , TR IM 2 9[6 - 7 ] , PLK1 , CCNA 2 , STK6 及 MAPK1 3[7 ] , 还 表 达 CAV 1[8 ] , 小 热 休 克 蛋 白 , p 6 3 , c 2KIT, FOXC1 和 P 钙 黏 蛋 白 ( P 2Cadher2 in ) , 层 黏 连 蛋 白 ( lam inin ) 及 哺 乳 动 物 脂 肪 酸 结 合 蛋 白 的 基 因 [10 - 11 ] 以 及 CK5 / 6 , CK1 , CK8 , CK1 7 , CK1 8 等 ; 而 lum inal / ER 的 相 关 基 因 则 完 全 不 表 达 [9 ] , bcl22 基 因 低 表 达 或 失 表 达 。 2. 4 ERBB2 ( + ) 型 ( 人 类 表 皮 生 长 因 子 受 体 2
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第 5期
刘宁 ,等 :乳腺癌基因分型的研究进展
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2. 2 lum ina l B 型 ( 管 腔 B 型 ) 此 型 免 疫 组 化 标 志 物 表 达 特 点 为 : ER ( + )
管 腔 B 型 与 A 型 相 比 , 其 表 达 ERBB 2 等 基 因 , 对 于 内 分 泌 治 疗 (包 括 选 择 性 ER 调 节 剂 和 芳 香化 酶 抑 制 剂 ) 虽 然 敏 感 , 但 其 对 他 莫 昔 芬 ( tamoxifen ) 的 反 应 性 较 低 , 因 为 该 型 CK8 和 CK1 8 表 达 水 平 低 , 故 对 芳 香 化 酶 抑 制 剂 ( A Is ) 敏 感 , 对 三 苯 氧 胺 ( TAM ) 容 易 耐 药 , 但 并 非 完 全 耐 药 。此 外管腔 B 型对化疗敏感性易变 ,且无明显集中的 临 床 分 期 。 Guarneri 等 [11 ] 研 究 显 示 : 在 给 予 阿 霉 素 及 环 磷 酰 胺 进 行 新 辅 助 化 疗 的 1 0 7 例 Ⅲ期 乳 腺 癌 患 者 中 , HER 2 2 ( + ) / ER ( - ) 型 患 者 病 理 完 全缓解率为 36% ,基底样型为 26% ,管腔 B 型则 为 8% ;同时也发现管腔 B 型化疗敏感性虽低 ,但 继续接受内分泌治疗患者无病生存率较高 。
3 乳腺癌基因分型的临床特征
乳腺癌的异质性决定了各亚型特有的临床病 理学特点 。管 腔 A 型 是 临 床 上 乳 腺 癌 最 常 见 的 基因 亚 型 , 通 常 是 早 期 乳 腺 癌 。该 亚 型 高 表 达 ER , 因 正 常 乳 腺 上 皮 的 生 长 和 发 育 受 雌 、孕 激 素 的 调 控 , 当 乳 腺 上 皮 癌 变 时 , ER 和 PR 可 全 部 或 部 分 消 失 。如 果 乳 腺 癌 细 胞 保 留 ER 和 PR , 则 表
第 19卷第 5期 2010年 5月
中国普通外科杂志 Chinese Journal of General Surgery
文章编号 : 1005 - 6947 (2010) 05 - 0556 - 04
Vol. 19 No. 5 May. 2010
·文献综述 ·
乳腺癌基因分型的研究进展
刘宁 1, 2综述 冯子毅 1 , 韦伟 1 , 胡慧 1审校
阳性 ) 此 型 免 疫 组 化 标 志 物 特 点 为 : ER ( - ) , PgR ( - ) , HER 22 ( + ) 。其 基 因 表 达 特 点 为 高 表 达 位 于 1 7 q2 2. 2 4 的 ERBB 2 扩 增 子 区 的 几 个 基 因 , 包 括 ERBB 2、生 长 因 子 受 体 结 合 蛋 白 7 ( GRB 7 ) 和 TRAP1 0 0[9 ] 的 基 因 , 还 表 达 PPARBP[6 ] 和 PNMT。 2. 5 norma l brea st2like 型 ( 正 常 乳 腺 样 型 ) 此型基因表达特点为高表达脂肪组织和非上 皮细胞的基因 , 低表达基底上皮和管腔上皮基 因 [9 ] ,包括磷脂 酰 肌 醇 激 酶 调 节 亚 基 1 ( P IK3R1) , 碱 性 核 糖 核 酸 酶 1 ( AKR 1 C1 ) , 脂 肪 酸 结 合 蛋 白 ( FABP4 ) , 过 氧 化 物 酶 体 增 生 激 活 受 体 ( PPA rR ) 及 长 链 2 脂 肪 酸 辅 酶 A 连 接 酶 ( FACL 2 ) [6 - 9 ] 。