ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，
ＯＩＨ）。随后的临床病例和实验研究也得出类似的结果。近年来随着瑞芬太尼在临床上的广 泛应用，发现持续输注瑞芬太尼后可出现痛觉过敏。ｏＩＨ的产生与阿片类药物的药代动力学 特点关系密切，瑞芬太尼起效迅速，镇痛作用消退也快，其产生较强的术后痛觉过敏。瑞 芬太尼引起的痛觉过敏正逐渐引起研究者的关注，本文论述其研究现状。
三、瑞芬太尼引起痛觉过敏的机制
ＯＩＨ的机制包括蛋白激酶Ｃ、Ｎ．甲基一Ｄ一天门冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体通路的激活， 阿片肽［胆囊收缩素（ｃＣＫ），神经肽ＦＦ（ＮＰＦＦ）和痛敏肽（又称孤啡肽），强啡肽Ａ （Ｄｙｎｏｒｐｈｉｎ Ａ）等］释放增加，细胞炎性因子（前列腺素，白介素一ｌ和ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ）增多 等。目前对于瑞芬太尼引起的痛觉过敏机制研究不多，主要集中在ＮＭＤＡ受体通路上。已
９７８
近来发现丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）路径参与痛觉通路和痛觉过敏的调节。ＭＡＰＫ 属于丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶家族，能够将胞外刺激信号转导成胞内的转录和翻译后效应。 ＭＡＰＫ家族包括胞外信号调节蛋白激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）、
ｐ３８ＭＡＰＫ（其命名缘于该物质克隆编码是由３６０个氨基酸组成的３８ＫＤ蛋白）、ｃ—Ｊｕｎ氨基末 端激酶／应激激活蛋白激酶（ＪＮＫ／ｓＡＰＫ）和ＥＲＫ５。目前在疼痛领域对ＭＡＰＫ信号转导通路 研究最多的是ＥＲＫ通路，ＥＲＫ能被膜去极化和Ｃａ２＋内流所激活，能被其上游激酶『ＭＥＫ即 ＭＡＰＫ／ＥＲＫ激酶，为ＭＡＰＫＫ之一种１所激活。ＥＲＫ与Ｇ蛋白偶联，阿片受体町通过Ｇ蛋白受
体激动剂，通过激活阿片受体发挥其镇痛作用，也可能激活ＥＲＫ路径诱发痛觉过敏，ＯＩＨ和
ＥＲＫ路径的相关Ｉ生值得进一步研究和探讨。
四、瑞芬太尼引起痛觉过敏的治疗
目前对于瑞芬太尼引起痛觉过敏的治疗研究最多的还是ＮＭＤＡ受体拮抗剂氯胺酮，许 多临床研究和志愿者均发现小剂量的氯胺酮能抑制瑞芬太尼产生的痛觉过敏作用。联合应 用ＮＭＤＡ受体拮抗剂ｓ一氯胺酮可减少瑞芬太尼引起皮肤痛觉过敏的范围。Ｊｏｌｖ等在对术后病 人的研究中也支持这一结论，小剂量氯胺酮可预防大剂量瑞芬太尼引起的痛觉过敏，减少 术后吗啡的用量。虽然氯胺酮等ＮＭＤＡ受体拈抗剂能够治疗ＯＩＨ，但是由于兴奋性谷氨酸受
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感受通路的脱敏，而０ＩＨ是指促伤害性感受通路
的敏化。增加阿片类药物的剂量可有效改善耐 受，而大剂量的阿片类药物会更加重ＯＩＨ，加剧
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１２ １５
图１４９—１
Ａｃ曲线右移，为耐受表现。ＡＢ曲 线下移，痛觉过敏表现。
停药后的痛觉过敏。
虽然动物实验可以通过测定痛敏现象和抗
ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｗｉｍ ｓｍａｌｌ．ｄｏｓｅ ｋｅｔａｒｎｉｎｅ． ８． Ｃｏｒｔｉｎｅｚ Ｌｌ，Ｂｒａｎｄｅｓ Ｖ，
ＡｎｅｓｔｔＩｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００５，
Ｍｕｎｏｚ ＨＲ，
ｅｔ
ａ１．
Ｎｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｏｐｉｏｉｄ ｔｏｌｅｒ柚ｃｅ ａｆｔｅｒ
ｒｅｍｉｆｅｎｔ卸ｉｌ－ｂａｓｅｄ柚ａｅｓｔｌｌｅｓｉａ．Ｂｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｌｌ，２００ｌ，８７：８６６．８６９
９． Ｌａｈｔｉｎｅｎ Ｐ，Ｋｏｋｋｉ Ｈ， Ｈｙｎｙｎｅｎ Ｍ． Ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｉｎｄｕｃｅ ｏｐｉｏｉｄ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｆｔｅｒ
ｃ砌ｉａｃ
ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｊ
Ｃ砌ｉｏｔｈｏｒａｃ
Ｖ瓠ｃ Ａｎｅｓｔｌｌ，２００８，２２（２）：２２５．２２９
ｌＯ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ Ｄ，Ｐｉｎａｕｄ Ｍ，Ｓｃｈｅｒｐｅｒｅｅｌ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｉｎｔｒａＶｅｎｏｕｓ ０．１５
伤害感受来区分阿片类药物耐受和ＯＩＨ现象，但是临床实践中，鉴于伦理道德问题很难区分 这两种现象。这两种现象可同时存在，且二者具有一些相同的分子机制，且相互协同，阿
片类药物耐受更易出现ｏＩＨ，发生ＯＩＨ时传人神经纤维的敏化同样促使药物的疗效降低，加 速痛觉耐受的形成。
麻醉学新进展ＡＤＶＡＮｃＥｓ
ＩＮ ＡＮＥｓＴＨＥｓＩｏＬｏＧＹ
Ｍ锄ａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐａｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃｈｒｏｎｉｃ“ｌｙ ｃｏｎｓｕｍｉｎｇ
ｏｐｉｏｉｄｓ．Ｒｅｇ Ａｎｅｓｔｈ Ｐａｉｎ Ｍｅｄ，２００４，２９（６）：５７６－５９ｌ ４． Ａｎｇｓｔ ＭＳ，Ｋｏｐｐｅｒｔ Ｗ，Ｐａｈｌ Ｉ，ｅｔ ａ１． Ｓｈｏｒｔ—ｔｅｎＴｌ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕ—ｏｐｉｏｉｄ ａｇｏｎｉｓｔ ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ ｉｎ
输注瑞芬太尼９０ｍｉｎ后的３０ｍｉｎ内，原来存在的皮肤机械性痛觉过敏区域明显扩大。Ｈｏｄｄ等 的实验表明在输注瑞芬太尼后的４ｈ内，由辣椒辣素所造成的痛觉过敏区域也明显扩大，第
二天恢复正常。对志愿者的研究结果表明瑞芬太尼输注后引起痛觉敏感性增高，使痛觉过
敏区域加大，且痛觉过敏强度和输注时间及剂量相关。 （二）临床研究 Ｇｕｉｇｎａｒｄ等对行结肠手术病人研究中发现分别以ｏ．１№・ｍｉｎ。１・ｋｇ一和ｏ．３№・ｍｉｎ。１・ｋｇ‘１ 速度输注瑞芬太尼２６０ｍｉｎ后出现痛觉过敏，且大剂量瑞芬太尼组术后阿片类镇痛药物用量 较小剂量增加８５％，疼痛程度增加５０％。Ｊｏｌｖ等发现类似的结果，大剂量瑞芬太尼增高术后
２（）（）９
二、瑞芬太尼诱发痛觉过敏的证据
（一）人类志愿者研究 目前对瑞芬太尼引起痛觉过敏的研究多集中在人类研究中，志愿者可排除其他干扰因 素，在人类研究中广泛采用。持续输注瑞芬太尼３０～９０ｍｉｎ后，可加重已有的机械性痛觉过
敏，出现痛觉过敏的皮肤面积增加１．４。２．２倍，而且和瑞芬太尼的用量相关。Ａｎｇｓｔ研究发现
有相当多的证据表明，谷氨酸通过ＮＭＤＡ受体发挥作用，参与了伤害性信息的传递以及痛
觉过敏与异常性疼痛的触发机制。Ｈａｈｎｅｎｋａｍｐ等报道瑞芬太尼能直接激活人类ＮＭＤＡ受体 并可刺激ＮＭＤＡ受体的不同亚型（ＮＲｌＡ／２Ａ，ＮＲｌＡ／２Ｂ）之间发生结合。ｚｈａｏ等应用膜片 钳技术测定培养脊髓背根神经元上ＮＭＤＡ受体电流，发现瑞芬太尼可激活该受体电流，这 说明ＮＭＤＡ受体在阿片类药物诱发痛觉过敏的发生机制中起着重要作用。志愿者试验中发 现ＮＭＤＡ受体拈抗剂氯胺酮抑制中枢敏感性并且防止了瑞芬太尼诱发痛觉过敏的发生，进 一步证实了ＮＭＤＡ受体在ＯＩＨ中所起的作用。
一、ＯＩＨ与阿片药物耐受
耐药性和ＯＩＨ是两种不同的药理学现象， 阿片类药物耐受是指药物的治疗效果降低，需 要增加药物剂量才能保持镇痛效果。在药理学 上，耐受是指药物的效能降低，伴随剂量一效
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应曲线的右移。而痛觉过敏则是增加痛觉敏化纂２５１
效应，使痛觉敏感性增加，强化伤害性刺激感 受。剂量一效应曲线右移（见图１４９一１）。二者具 有不同的机制，耐受是指阿片介导的抗伤害性
ｉｎ讹ｏｐｅ枷Ｖｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｆｏｒ
１１． ａｓｐａｎａｌｅ １２．
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伤口痛觉敏感性，术后吗啡用量增加。但ｃｏｒｔｉｎｅｚ却发现妇科手术中瑞芬太尼不引起术后疼 痛增加，即使大剂量的瑞芬太尼也不增加术后疼痛，且术后镇痛药物用量也未增加。新近
的研究心脏手术中Ｏ．３№・ｍｉｎ。｜・ｋｇ一速度持续输注瑞芬太尼，术后疼痛程度和镇痛药物用量 无明显增加。临床研究结果不尽相同，可能冈手术类型不同，此外对于人类疼痛研究多采
瑞芬太尼后的痛觉过敏，但未能阐述仅，肾上腺素能受体激动剂减轻痛觉过敏的机制。 （雷洪伊徐世元）
参考文献
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瑞芬太尼是新型超短效的炒阿片受体激动剂，１９９６年由美国ＦＤＡ批准用于临床。其起 效快，消除半衰期短，具有独特的药理学特性，其化学结构中含有甲酯键，通过血浆和组 织中非特异性酯酶代谢，不依赖于肝肾代谢，用于老年人和肝肾功能不良的病人无需担心
苏醒延迟，为较理想的阿片类药物，在阿片类药物发展史上具有里程碑意义。与其他阿片
用ｖＡＳ评分及术后病人自控镇痛阿片类药物用量等主观的评价方法，缺乏客观的评价指标，
实验者的个体差异往往会影响研究结果。 研究发现术中分别０．１ ５ｍｇ／ｋｇ和０．２５ｍｇ／ｌ（ｇ吗啡术后镇痛效果相同，未减轻瑞芬太尼术 后阿片镇痛药物的用量，且大剂量吗啡易出现呼吸抑制的并发症。预先注射芬太尼，不能 减轻瑞芬太尼术后的痛觉过敏。ＯＩＨ是否使阿片类镇痛药物更易出现耐受，效能降低，但目 前还无直接的客观方法区分究竟是ＯＩＨ还是阿片药物的快速耐受引起术后镇痛药物用量增 加。这些问题均需进一步研究。
体在体内广泛分布，阻断这类受体可能会产生许多神经系统不良反应，因此在手术麻醉期
间也不能够常规使用氯胺酮来治疗ＯＩＨ。 Ｃ０ｘ一２抑制剂已经被证实可以对抗中枢神经系统的ＮＭＤＡ受体的作用，并且可以减弱 动物的阿片耐受。有研究发现预先应用ｃＯｘ．２抑制剂帕瑞考昔４０ｍ２可增强瑞芬太尼镇痛强 度，减轻输注后的痛觉过敏，而同时用药无此作用。这提示前列腺素对伤害性疼痛的敏化 过程在病理性激活过程前发生。此外Ｋｏｐｐｅｒｔ等发现仪：一受体激动剂（可乐定）可以减轻输注
ｉｎｃｒｅａＳｅｓ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉＶｅ ｐａｉｎ柚ｄ ｍｏｒｐｈｉｎｅ”ｅｑｕｉｒｅＩｎｅｎｔ．Ａ北ｓｔｌｌｅｓｉｏｌｏｇｙ，２０００，９３：４０９＿４１７ ７． Ｊｏｌｙ Ｖ，Ｒｉｃｈｅｂｅ Ｐ，Ｇｕｉｇｎａｒｄ Ｂ，ｅｔ ａ１． Ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ａＩｌｄ ｉｔｓ １０３： １４７－ｌ ５５