第10 节“神经退行性疾病与泛素-蛋白酶体系统”因版权原因，此处图片删除。
参阅Figure 2 in Ciechanover, A. and Brundin, P. 2003. The ubiquitin proteasomesystem in neurodegenerative diseases: sometimes the chicken, sometimes the egg.Neuron 40: 427-446.泛素-蛋白酶体系统与神经退行性疾病的病理学图片描述了有关蛋白质错误折叠与神经变性疾病的四个不同方面：(1) 能引起错误折叠蛋白质堆集的诱因：包括突变和表遗传性因素。
(2) 错误折叠蛋白堆集的直接原因—这与泛素-蛋白酶体系统(UPS)功能降低有关，这是由蛋白过载或被底物堆集抑制所引起的。
堆集的错误折叠蛋白可被分子伴侣从新折叠，或沉集在细胞质、胞核、或细胞外间隙中的聚集体上。
聚集体可接收更多的蛋白。
(3) 在PD(帕金森病)、AD(阿尔茨海默病)、朊病毒病、ALS(肌萎缩性侧索硬化) 和多谷氨酰胺病(PolyQ) 病人的病理切片中，发现中枢神经系统的细胞内外均有蛋白质沉淀。
(4) 继发病变，即蛋白构象变化对细胞功能的影响。
在不同的蛋白构象病变中，已经证实基因转录在组蛋白调节和个别转录因子水平明显受到干扰。
已有证据证明不同细胞组分轴突运输的破坏。
在突触前水平，神经递质合成可能受损，有时小泡贮存受阻；小泡循环的相关蛋白也发生了改变。
在突触后水平，错误折叠的蛋白能改变受体密度并下调信号传导通路。
最后，这些病变可经某些的机制导致神经元死亡，包括损伤线粒体的功能，线粒体细胞色素c 的释放并伴随半胱天冬酶的活化。
已有证据提示异常折叠的蛋白可在膜上形成小孔并使内环境中离子丢失。
帕金森氏病(PD)帕金森氏病主要的病理变化特征是黑质致密部神经元进行性死亡，使纹状体多巴胺能神经支配减少。
从而导致进行性运动不能、僵硬和震颤。
在绝在部分病人，残留的黑质多巴胺能神经元胞浆中都有被称作“LB”(lewy小体)的蛋白质沉淀形成。
已在某些罕见的遗传性PD 中发现了几种与UPS 缺陷有关的独立性变异，这为进一步阐明多数迟发性PD 或某些PD 特例的病理机制带来了新的曙光。
帕金蛋白(PARK2)在PD 发病机制中发挥重要作用。
帕金蛋白N-末端有一个UBL 结构域，C-末端有两个环指基序，经鉴定PARK2 是泛素-E3连接酶，与泛素-结合酶UbcH7 和UbcH8 一起作用。
AR-JP(青年型或早发型帕金森病) 是一种常染色体隐性遗传性帕金森病(ARPD)，也是最•帕金蛋白相关的内皮样受体(PaeI)受体，推测它是一个G 蛋白偶联的跨膜蛋白，一旦过量表达，聚集物和帕金蛋白就会被泛素化并被靶向降解。
它的蓄积可因内质网中“未折叠蛋白反应(UPR)“的活化加速细胞死亡。
(UPR 是内质网中因错误折叠/变性/突变蛋白的蓄积使分子伴侣合成增加的一种应激反应)。
**(帕金蛋白的过量表达可挽救一些应激因素(H 2O 2、紫外线、渗透性改变或热休克等)引起的UPR 。
这说明它的作用是清除细胞中一些毒性蛋白的蓄积。
)•α-突触核蛋白(αSYN) 和它的相关蛋白Synphilin-1，它们的作用还不清楚，但在某些散在的迟发性PD 患者的蛋白包涵体中发现了这些蛋白。
常见的家族性PD ，在此病约50% 的病人中发现有多种基因缺失和点突变。
有趣的是，除个别外，大多数AR-JP 都特征性地缺乏LB.环指（锌指）结构域很可能与将E2 组装到泛素化装置上有关，而UBL 则结合蛋白酶体，这样就易于将泛素化的底物转移到降解装置上。
帕金蛋白看来是SCF-样复合体（仅为推测的，而尚未真正发现）的一个含环指结构的通用成分。
帕金蛋白多数点突变定位于RING-IBR (环间)-RING 结构域内从而导致它的失活。
有的突变可降低酶的活性（自身催化并指向外源性底物），而有的则可能影响其它的机制，如与像E3这样重要的成分相互作用。
在研究帕金蛋白中一个重要的工作就是鉴定它的细胞内天然底物。
一个重要的假设就是帕金蛋白的缺陷将引起这些底物蛋白质的聚集。
而此种蛋白对多巴胺能神经元是有毒性的。
已经鉴定出一些能被帕金蛋白泛素化的蛋白，但还不清楚是否其中某种或某些蛋白的聚集是家族性PD 的发病基础。
鉴定帕金蛋白的底物：14KDa 的非糖基化αSYN 的突变与PD 的发病有关，但发现一种新的22KDa 的O-糖基化αSYN (αSp22)的突变产物是帕金蛋白的直接底物。
因αSp22非泛素化•细胞分裂调控相关蛋白(CDCrel-1)，很可能通过突触小泡动力学的调节来调节递质释放。
帕金蛋白还有其它与突触传递有关的潜在底物，如突触结合蛋白IX 和肌动蛋白原纤维。
◦αSYN 被认为是通过影响小泡的贮存来调节/参与多巴胺神经传递/释放。
野生型αSYN 是一个单体，但密度很大，它以β-折叠样进行寡聚化，即形成原纤维，它们进一步聚集就形成Lewy 小体(散在的迟发型PD 的标志)中的淀粉样原纤维)。
蓄积仅见于AR-JP 患者大脑中，所以这种蓄积可能是有毒性的。
通过这种现象和AR-JP 中无LB 型可以推测蛋白的泛素化在其蓄积中起一定作用并参与包涵体的形成（如果蛋白酶体“过载”不能立即清除蓄积的不溶的、有毒性的蛋白，过量的αSp22单体或聚合体与蛋白酶体结合并抑制它的活性。
这时包涵体可能在暂时清除中起到一定的保护作用）。
在AR-JP 中，帕金蛋白通常是无活性的，不能泛素化它所有的底物。
因此它们不能在细胞Lewy 小体中蓄积。
除了帕金蛋白和它的底物，现在已经发现其它一些PD 相关蛋白的变异，这些蛋白在UPS 蛋白降解（泛素C-末端水解酶UCH-L1，因其寡聚状态不同，可表现为脱泛素化和多聚泛素化不同的活性）和氧化阿尔茨海默病氏病(AD)AD 患者最主要的症状是痴呆。
起初以短时记忆丧失为特征，逐渐发展为丧失大部分高级功能。
AD 患者有两种蛋白沉积：细胞外淀粉样蛋白斑和细胞内的神经元纤维缠结。
后者神经病理变化也见于被称为tauopathies 的一系列神经病理变化和一些帕金森病，匹克(氏)病（早老性痴呆中的一种）和拳击诱导性痴呆（拳击员痴呆）。
•目前已发现周期素E(cyclin E)，氨基酰-tRNA 复合体的p38亚基是帕金蛋白的底物。
它们的蓄积能引起神经元凋亡。
损伤的保护（DJ-1蛋白）中发挥一定作用。
综上所述，在非显著家族性缺陷病例中（这些病例伴发有随年龄而增长的素性氧化蛋白的蓄积），UPS 不能正常清除错误折叠/异常蛋白是导致散发病例黑色素细胞退变的原因。
蛋白水解应激及伴随的蛋白处理障碍变得严重，黑质神经元也因多巴胺的浓度的升高而变得特别易损。
这种易损性往往是由于蛋白氧化的基线水平升高引起的，而蛋白氧化水平的升高则是与酶促的或自身氧化机制介导的多巴胺氧化有关。
AD 患者的淀粉样斑块中富含淀粉样β肽(A β)，它是细胞外膜上的一种叫做淀粉样多肽前体(APP)的糖脂经蛋白水解后的产物。
三种不同的蛋白酶能在特异位点断裂APP ，它们是α, β, γ分泌酶。
APP 经β, γ分泌酶切割的片段可错误折叠并形成细胞外原纤维。
这些原纤维由β-折叠构成。
这些原纤维是通过形成小孔造成细胞毒性，还是淀粉样沉淀是主要的病因目前还存在争议。
斑块中的A β是受早老素PS1 和PS2的正调控而产生的。
一些病人表达突变的早老素，这可改变γ分泌酶的活性，因此促进淀粉样Aβ生成。
神经元纤维缠结存在于细胞内，富含tau蛋白，在正常情况下tau蛋白是与微管形成有关的结构蛋白。
随着神经元纤维缠结的形成，tau蛋白合成增加。
并经过一个非正常的以高度磷酸化为特征的翻译后加工。
tau蛋白的水解/降解被认为对神经元纤维缠结的形成有重要作用。
tau基因的突变可导致tauopathy，匹克氏病。
但单一的tau基因突变不能引起AD，看来异常产生的Aβ的蓄积才是AD发病的关键。
常染色体显性遗传的家族性AD 仅占5%，但正如同PD 研究的结果一样，他们对揭示散发的年龄相关AD 的发病机制有启发作用。
它们已经表明APP基因的突变可产生异常APP，或产生可自身聚积的多肽，从而导致AD。
一系列证据表明UPS 功能下降和Aβ与tau异常并最终导致蛋白酶体功能受到抑制是AD 发病的重要原因。
是UPS 活性降低引起Aβ蓄积趋势增加而产生淀粉样斑块，还是Aβ或tau蛋白构象变化引起的蛋白酶体抑制呢?AD的一个特征是随着年龄的增加，其患病率也增加。
在衰老组织中，应激时泛素结合增加的能力降低了。
哺乳动物脑中蛋白酶体的活性随着年龄的增加而降低(Keller et al.,2002)。
这表明衰老脑组织对异常折叠Aβ处理能力下降，也不排除同时有其它额外因素引起的多肽水平的异常。
泛素的突变体Ub+1的发现可能是UPS 引起AD发病最有力的证据。
Ub+1不仅存在于AD 患者的神经元内，也见于唐氏综合症（到中年时其脑部发展为AD 样病变），老年慢性意识障碍患者（不明原因）和其它神经变性疾病。
转录水平的错读可使编码泛素的mRNA 缺失两个核苷酸，导致Ub C-末端残基(G76) 被一个含有20个残基(+1)的支链延长片段取代(Ub+1)。
这种突变体不能直接与蛋白底物结合，但同时正确转录产生的野生型Ub能与底物分子的赖氨酸结合。
一旦突变Ub+1 以这种方式与底物泛素链上最后一个野生型泛素结合，其它的泛素就不能再结合上去了，因为Ub+1 丢失了正常的C-末端G76。
加了Ub+1帽的多聚泛素链将不能被去泛素化，它的缓慢蓄积最后导致蛋白酶体的“显性负相”抑制。
因此，目前有关Ub+1能抑制蛋白酶体的报导表明Ub+1 可能是神经变性疾病的病因。