摘要帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是一种中枢神经锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病。
PD的主要病理表现是黑质内DA神经元变性，中枢神经递质多巴胺（DA）含量减少，而DA的耗竭程度与PD的严重程度相一致：同时还伴有乙酰胆碱(Ach)、5—羟色胺（5—HT）、r—氨基丁酸和神经肽15多种神经递质的异常和平衡失调，从而引起一系列临床症状如肌肉震颤、僵直、姿势障碍、运动困难等。
经典的帕金森病要主要包括拟多巴胺类药和抗胆碱药两类。
前者通过直接补充DA前体药或抑制DA降解而产生作用；后者通过拮抗相对过高的胆碱能神经功能而缓解症状，两药合用可增加疗效，其目标是恢复多巴胺能神经系统功能的平衡状态。
一、你多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴（L—DOPA,levodopa）（二）多巴胺的增效药1、氨基酸托羧酸（AADC）抑制药卡比多巴（Carbidopa）、苄丝肼（benserazide）2、MAO—13抑制药司来吉兰（selegiline）、硝替卡朋（nitecapone）、托卡朋（tolcapone）、恩他卡朋（entacapone）。
（三）多巴胺受体激动药溴隐亭（bromocriptine）、利修来得（lisuride）、罗匹尼罗（ropinirole）、普拉克索（pramipexole）、阿扑吗啡（apomorphine）（四）促多巴胺释放药金刚烷胺（amantadine）二、抗胆碱药苯海索（benzhexol）、苯扎托品（benzatropine）前言帕金森病（parkinson’s disease,PD）又称震颤麻痹（paralysis agitans），是一种主要表现为进行性的锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。
因英国人James.parkinson于1817年首先描述而得名。
其典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调。
临床上按不同原因分为：原发性、动脉粥样硬化、脑炎后遗症和化学药物中毒（如Mn2+、CO、抗精神病药物中毒）等四类，它们均出现相同的主要症状，总称为帕金森综合症。
PD的发病原因及机制尚不清楚。
1960年，奥地利医生Hornykiewicz首先发现原发性PD患者的黑质和纹状体内多巴胺含量极度减少。
其后研究又发现PD患者黑质多巴胺能神经元几乎完全脱失，其分布于纹状体的神经末梢退行性变性。
以此为基础提出的发病机制假说即“多巴胺学说”。
该学说认为，帕金森是因为纹状体内多巴胺减少或缺乏所致，其原发性因素是黑质内多巴胺能神经元退行性病变。
黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾—壳核神经元形成突触，以DA 为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用；另一方面，尾核中的胆碱能神经元与尾—壳核神经元形成突触，以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。
正常是这两条通路功能处于平衡状态，共同调节运动功能帕金森患者因黑质病变，DA合成减少，使纹状体DA 含量减少，造成黑质—纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，因而出现肌张力增高症状。
该学说得到许多实施支持：死于帕金森病的患者纹状体中DA含量仅为正常人的5%~10%；提高脑内DA 含量或应用DA受体激动药可显著缓解震颤麻痹等症状；耗竭黑质—纹状体内DA、用神经毒素MPTP选择性地破坏黑质DA能神经元或长期使用DA受体拮抗药可导致震颤麻痹；胆碱受体药阻断药可缓解帕金森的某些症状。
1、左旋多巴长期以来左旋多巴为帕金森病药物治疗的金标准。
PD患者的黑质多巴胺能神经元退行性变，酪氨酸羟化酶同步减少，使脑内酪氨酸转化为L—DOPA极度减少，但将L—DOPA转化为多巴胺的能力仍存在。
L—DOPA是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足而发挥的治疗作用。
左旋多巴治疗早期约80%患者出现厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受，还可引起腹胀、腹痛和腹泻等胃肠道反应。
治疗初期30%患者出现直立型低血压、心律不齐等心血管反应。
长期服用多巴胺受体过度兴奋，出现手足、躯体和舍的不自主运动，服用两年以上者发生率为90%。
服药3~5年后有40%~80%患者出现症状快速波动，重则出现“开-关反应”。
“开”时活动正常或几近正常，二“关”时突然出现严重的PD症状。
出现精神错乱的病例占10%~15%，有逼真的梦幻、幻想、幻视等，也有抑郁症等精神病症状。
2、左旋多巴增效药由于长期使用左旋多巴治疗效果降低，且出现以上不良反应，所以又出现了新药与左旋多巴药联合用药提高药效，延长患者寿命，生活质量明显提高。
卡比多巴不能通过血脑屏障，与L-DOPA合用时，仅能抑制外周AADC。
此时，由于L-DOPA在外周的托所作用被抑制，进入中枢神经系统的L-DOPA增加，使用量可减少75%，而是不良反应明显减少，症状波动减轻，作用不受维生素B6的干扰。
司来吉兰与L-DOPA合用后，能增加疗效，降低L-DOPA用量，减少外周反应，并能消除长期单独使用L-DOPA出现的“开-关反应”。
左旋多巴口服后，绝大部分药物在外周被多巴胺脱羧酶（DDC）和儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）代谢，只有大约1%的剂量到达脑组织。
左旋多巴和DDC抑制剂联合应用后，加用COMT抑制剂使左旋多巴在外周的代谢减少，提高了左旋多巴的生物利用度，使更多的左旋多巴进入中枢，提高了脑内左旋多巴的利用度。
多巴胺在脑内最终失活主要取决于单胺氧化酶（MAO）和COMT的作用，通过COMT抑制剂来抑制脑内多巴胺的甲基化，从而组织起降解。
COMT抑制剂在中枢还可以减低尾状核、豆状核内的多巴胺分解代谢，使脑内可利用的左旋多巴含量增加，提高其生物利用度。
在外周血与脑内恩他卡朋（Ent）对COMT的抑制作用与剂量有关。
30mg.kg-1Ent可降低纹状体高香草酸(HV A)水平，而较小剂量Ent之在外周血中选择性地抑制COMT，并且对COMT的抑制作用为可逆的。
COMT抑制剂通过改变血浆左旋多巴动力学及延长其半衰期，不增加左旋多巴血浆峰浓度，而增加其生物利用度，并减少左旋多巴高峰剂量出现的不良反应，从而减少左旋多巴长期治疗后产生的症状波动。
3、多巴胺(DA)受体激动药已知DA受体有5种亚型，纹状体以D1和D2受体为主，而D3、D4和D5受体主要存在于边缘系统和其他DA能通道。
虽然D1、D2受体在纹状体中的调节功能还不完全清楚，但D2受体与PD的症状关系较为密切。
PD患者脑内纹状体D1受体减少，而D2受体增加。
激活D1受体有利于D2受体活动的启动，使D2间接介导的活性增加。
有研究发现，同时多个受体的激动药比激动带一手提的药物作用效果更好。
DA受体激动药的有点：多巴胺受体激动药可直接作用于多巴胺受体；不依赖内源性DA及其合成酶，使用左旋多巴前单独使用有效；在纹状体内其半衰期比左旋多巴长，有利于克服症状波动；不产生自由集团或潜在的毒性代谢产物；在肠道和血脑屏障水平不存在转运竞争机制；选择性激活受体，演唱左旋多巴效果，推迟不良反应出现的时间；可以非胃肠道给药。
4、抗胆碱能药物多巴胺的活性下降可是胆碱作用增强。
在左旋多巴使用以前，抗胆碱能药物是唯一用来治疗PD的药物，目前特别是对于有震颤和流涎的病人仍较为实用。
抗胆碱能药物有苯海索、苯扎托品、丙环定和比哌李登，在加拿大还有普罗吩胺。
虽然没有左旋多巴和多巴胺激动剂有效，但他们可用作补充治疗。
抗胆碱能药物的不良反应包括口干、便秘、尿潴留和青光眼加重，中枢神经系统包括记忆力减退、思维混乱和幻觉，在老年病人中特别严重。
抗组胺药物也有抗胆碱能活性，对无法耐受更为有效的抗胆碱能药物病人有一定的作用。
左旋多巴合用卡比多巴是治疗PD最有效的方法，大多数学者认为不会加重症状，但有些临床医师在疾病早期不用该方法，特别是对年轻病人，试图演唱长期使用后出现的并发症和局限性。
多巴胺激动剂是第二有效的药物，可在左旋多巴使用之前单独使用或者作为辅助治疗。
增加一种由外周作用的COMT抑制剂可以减少晚期病人的症状波动。
所有PD病人在某一时间段都要服用卡比多巴/左旋多巴，其控释配方的吸收一般不太稳定。
在多巴胺激动剂中，新的非麦角胺类药物罗匹尼罗和普拉克索比麦角胺类的药物的不良反应少，也更便宜。
从安全性考虑，COMT抑制剂恩他卡朋比托卡朋更好。
抗胆碱能药物可作为左旋多巴的辅助治疗，用于控制震颤和流涎。
治疗净胜症状最好选用喹硫平和氯氮平。
皮下注射阿扑吗啡可用于“关”时期病人的补救措施。
参考文献：1、杨宝峰《药理学》第八版人民卫生出版社2、杨颖琳，史美甫帕金森的药物治疗药学专论2005年第14卷第12期3、苏胜，王亚楼抗帕金森药物的研究进展中国药物研究与检测2005 年第4卷4、王刚，周海燕，郑汭，谭玉燕，孙小康，王瑛，王增，陈生弟帕金森病患者康帕金森药物应用情况调查J Clin Neuurol,October2006,V ol,19,NO.55、阿丽塔，刘晓婷，王敏抗帕金森新药的研发进展中国药事2012年第26卷第6期6、张颖冬多巴胺能药物治疗抗帕金森病的长时程反应Chin Clin Neurosci 2012,20（2）,233~2777、杜冠华，穆鑫，李晓秀，于昕抗帕金森病药物研究进展与新药研发中国医学科学院药物研究所8、孙斌，罗毅帕金森病的现代药物治疗医药导报2005年2月第24卷第2期9、袁莉娟，纪立伟抗帕金森病药物恩他卡朋的药理作用与临床评价中国新药杂志2007年第16卷第2期10、陈海波，李淑华新药物剂型在帕金森病治疗中的应用前景中国现代神经疾病杂志2009年6月第9卷第3期11、张文治疗帕金森病药物的历史发展中国执业药师2008年第5期12、成银霞，杜冠华，刘艾琳，方莲花，张莉，张天泰康帕金森病新药的发下与评价药物研究所2008年6月。