帕金森病治疗药物临床研究指导原则Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Parkinson's Disease2008年11月 欧盟EMEA发布2010年3月 药审中心组织翻译苏威（上海）有限公司翻译药审中心最终核准目录摘要 (3)1. 引言 (3)2. 范围 (5)3. 法律依据 (5)4. 特别说明 (6)4.1 临床试验的设计 (6)4.2 剂量 (11)4.3 多药治疗 (11)5. 有效性评估标准 (12)5.1 有效性评估方法 (12)6. 患者选择 (13)6.1 研究人群 (13)7. 策略/设计 (14)7.1 药效学 (14)7.2 药代动力学 (14)7.3 相互作用 (14)7.4 治疗研究 (14)7.5 统计分析 (15)8. 安全性事件 (15)8.1 神经性不良事件 (15)8.2 精神性不良事件 (15)8.3 内分泌学不良事件 (16)8.4 心血管事件 (16)8.5 远期安全性 (16)帕金森病治疗药物临床研究指导原则摘要本文件应作为帕金森病治疗药物开发的一般指导原则，并应与其它适用于这些条件和患者人群的EMEA和ICH指导原则一起解读。

传统上帕金森病的不同疾病阶段有不同治疗指征，这些指征大部分是为了改善帕金森病症状。

目前已建立合理的临床开发计划。

有效性和安全性的确认基于随机双盲、安慰剂对照和活性药物对照的平行组研究。

神经退行性疾病包括帕金森病的基础科学和分子生物学的最新进展激发了研究者对改善疾病药物的兴趣。

虽然没有一个试验设计能被完全肯定，但用于评估延缓疾病进展药品的试验数目却不断增加。

基于改善疾病要求，可预见应该满足以下两点：第一应显示延缓疾病的进展，第二应建立对下列病理学过程的效应。

1引言帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，以异源神经细胞的变性（主要为多巴胺能神经元）为其神经病理学特征，可累及不同神经递质系统和不同神经系统区域。

其变性过程从嗅核和低位脑干核团开始，向上部结构扩展。

黑质致密部的色素神经元变性导致了大部分特征性的运动症状。

色素核及其他脑区残留细胞的胞浆内存在嗜酸性包涵体（Lewy小体）为神经病理学诊断所不可或缺。

然而Lewy小体并非只见于PD，还可见于阿尔茨海默病和老年人。

PD的发病率约为4.5~16/100.000人/年。

PD在50岁前是罕见的，其发病率随着年龄的增加而升高，45-49岁年龄组为5/100.000，>75岁年龄组则上升至90/100.000。

患病率估计在18~328/100.000范围。

65岁或以上年龄段人群PD的总体患病率为1.6％。

患病率随年龄增加而增加，65-69岁年龄组为0.6％，而85-89岁年龄组则上升至3.5％。

PD的临床诊断要求满足运动迟缓及静止性震颤、肌强直和姿态反射障碍（核心症状）中的至少一项。

PD诊断要求排除其他帕金森症候群和帕金森综合征的病因如进行性核上性麻痹、多系统萎缩、药源性帕金森综合征和脑炎后帕金森综合征等。

常见误诊，特别是在PD早期阶段。

但如果4个核心症状存在2个并且缺乏其他神经症状/体征，那么大约75％的PD诊断是正确的。

此外，核磁共振成像有助于排除其他帕金森综合征。

临床诊断中有15％-25％的PD不能得到组织病理学确认。

生物标志物在PD诊断中的作用尚不确切。

疾病进展期间可能出现的其他症状和体征包括自主神经功能紊乱（流涎、皮脂分泌过多、便秘、排尿障碍、性功能障碍、体位性低血压、胃酸过多）、睡眠障碍以及嗅觉或温度觉障碍。

帕金森病患者中出现抑郁症状和认知障碍者分别高达45％和35％。

没有明确的临床特征可以区分PD的抑郁症状和抑郁症。

而认知障碍在临床和神经病理学特征上与其他痴呆性疾病有相当大的重叠。

帕金森病痴呆（PDD）与Lewy小体痴呆（DLB）密切相关，但与阿尔茨海默病也有明确的重叠。

大多数在PDD患者中进行的神经病理学研究报告存在相当大量的阿尔茨海默病淀粉样蛋白斑块。

即使早期阶段认知缺陷范围可能不同，PDD和阿尔茨海默病的临床认知障碍可能随着疾病进展而趋向一致。

Lewy小体痴呆和PDD在本质是否有不同这一问题尚未得到解决。

PD是一种慢性进展性疾病。

预期患者出现严重残疾或死亡的机率在发病5年内为25％，10年内为65％，15年内为80％。

理想治疗应阻断进一步的神经变性并延缓疾病进展。

然而PD中多巴胺能细胞丧失的机制尚不明确，目前没有一种药物治疗可延缓疾病的进展。

PD目前的药物干预均为对症治疗。

改善受损的多巴胺能神经传递是药物治疗的基础。

早期PD患者可以根据临床背景使用多巴胺受体激动剂或多巴胺前体（L-多巴+)开始治疗1。

一般来说，早期PD患者可使用多巴胺受体激动剂开始治疗。

如果症状控制欠佳，可加用L-多巴+。

大多数晚期PD患者需要接受L-多巴+和多巴胺受体激动剂两种药物治疗。

疾病过程可出现运动并发症，通常称之为L-多巴+诱发运动并发症。

然而，这些运动并发症的发生机制还未完全明了。

因为没有L-多巴+本身对疾病进展存在有害作用的证据，其发生很可能是由于多巴胺能细胞受损导致L-多巴+的效应改变。

L-多巴+的剂量限制性因素是出现非自主运动（运动障碍、张力障碍、舞蹈-手足徐动症）、精神性不良反应（幻觉、妄想、精神异常……）和自主神经性不1 L-多巴＋表示结合左旋多巴和外周多巴脱羧酶抑制剂的复合物良反应（如体位性低血压）。

多巴胺受体激动剂直接作用于多巴胺受体，然而与L-多巴+相比，多巴胺受体激动剂的效应较小，而精神性和自主神经性不良反应的发生率较高。

其他类别的药物如单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂、抗胆碱能药物和谷氨酸调节剂可作为L-多巴+和多巴胺能受体激动剂的替代治疗或者辅助治疗，后者更常用。

非药理学干预包括深部脑结构电刺激和神经元移植。

深部脑结构电刺激仅限于高选择性患者人群，而神经元移植主要还处在研究阶段。

2范围本文件的使用范围严格限制在评论PD以及一些有关PDD和PD的抑郁症状中。

3法律基础这些要点的目的是为评估治疗帕金森病的药物提供指导原则，应连同指令2001/83/EC（修订后）以及目前和将来EC和ICH指导原则一起解读，特别是如下关于：•支持特殊人群的研究：老年医学（ICH E7）；•在无生命威胁情况下评估药物长期治疗的临床安全性的暴露人群数量(ICH E1)；•临床试验的总体考虑（ICH-E8）；•小样本临床试验指导原则；•临床试验的统计原则（ICH-E9）；•临床试验中对照组的选择（ICH E10）；•药物相互作用研究指导原则的要点；•人体药物代谢动力学研究；•长效制剂的临床试验，特别是缓释制剂；•支持药品注册的剂量效应资料（ICH E4）；•治疗阿尔茨海默病和其他痴呆症的医疗药品的指导原则(CPMP/EWP/553/95, Rev. 1)。

这些指导原则用于辅助申请人对有关PD药品的特殊问题进行解释。

4特别说明在开发治疗PD药品时可能出现的特殊问题在本部分进行讨论。

4.1临床研究设计PD的临床研究的限制因素有：疾病的长期和慢性进展过程，症状和体征的变异性和异质性，与药物和多药治疗相关的症状/体征的严重程度随时间周期性变化。

此外，误诊、并存疾病和合并用药增加了患者人群的异质性。

PD临床试验的设计根据研究目的而定。

可按下列研究目的进行区分：•缓解L-多巴+治疗前早期PD患者的症状；•缓解应用L-多巴+治疗的PD患者的症状，细分为：•应用L-多巴+治疗但运动症状控制欠佳的PD患者；•应用L-多巴+治疗但运动症状有波动的PD患者；•有严重的不能预知及变化迅速的运动症状波动的患者；•以改善疾病进展和晚期运动并发症为目的的治疗；•以延缓晚期运动波动为目的的治疗；•以延缓疾病进展为目的的治疗；•对神经元丧失的替代治疗。

众所周知，这些目的在PD人群中有一些可能重叠，因而这些目的仅作为指导原则，可能存在其他合理目的。

此外还对一些关于PDD和PD相关抑郁症状进行了评论。

缓解L-多巴+治疗前早期PD患者的症状推荐进行至少持续6个月（除外进行试验药物剂量调整的滴定期）的双盲、安慰剂对照研究确立药物的有效性、有效性维持和安全性。

主要疗效指标应集中在核心症状即运动症状的改善上。

新发病患者2中的临床开发计划应包括三组随机化、双盲、安慰剂对照研究。

运动症状一般变化很大，PD的波动性运动症状在这方面也不例外。

这一点在症状轻微的早期PD患者中尤为突出。

因此设立一个安慰剂组以将真正的治疗效应与早期PD患者运动症状的自发变化区分开来。

设立阳性对照组的目的在于证实试验药物在早期PD中的获益/风险平衡与公认的标准药物相似或更好。

对照药物和剂量的选用应合理。

缓解L-多巴+治疗前早期PD患者的症状在某些晚期PD类型的患者中试验药物可用作L-多巴+的辅助用药。

这些患者可能应用了L-多巴+治疗后运动症状的控制仍欠佳，或出现剂量依赖性或非剂量依赖性的运动症状波动。

应用L-多巴治疗但运动症状控制仍欠佳的PD患者应用了L-多巴+治疗后运动症状控制仍欠佳的患者在加用试验药物/安慰剂前应对原有L-多巴+治疗方案进行优化。

L-多巴+的剂量在加用试验药物后应保持稳定，否则将无法区分试验药物效应和由于L-多巴+治疗方案优化而导致的有效性增加。

推荐采用三组安慰剂和阳性对照、研究时间持续三个月的试验。

终点应为核心症状即运动症状和日常生活活动的改善（见第5.1节评估有效性的方法）。

应用L-多巴+治疗但运动症状有波动的PD患者在谈及晚期运动并发症、L-多巴+诱导晚期运动并发症和终末期PD运动症状波动时，常常需要分辨剂量和非剂量依赖性运动症状波动。

通常认为阵发性开关现象、冻结现象、开放期运动障碍很少与用药时间相关，因而难以对其进行预测。

这些差别在一定程度上是随意的，因为它们既非独立的实体（例如同一型运动症状波动可发生在所有类别中），也不相互排斥。

然而它们也有实用价值，因为它们提示了可能的治疗选择（如剂量方案的改变）。

在阅读下文时应谨记这一点。

2无论新诊断患者还是未接受L-多巴治疗的患者。

可预测的运动症状波动与用药时间相关，如剂量峰值运动障碍、剂末恶化、磨耗现象、双相运动障碍。

延迟出现是指抗帕金森药物出现效应的时间推迟。

通过比较新治疗方案和标准治疗方案以证实药物对可预测的运动症状波动的效应。

术语“方案”用于表述相同药物的不同制剂和商品。

例如，缓慢释放的L-多巴+应与速释的L-多巴+剂型相区别。

与标准治疗方案相比，新治疗方案应具有一定益处。

建议研究期为3个月。

同样有观点认为，无论是剂量依赖性还是非剂量依赖性，对多巴胺受体进行持续性刺激而非脉冲样刺激可减少、甚至延缓晚期运动并发症的发生。