1 引言
• 在20世纪末到21世纪初的十多年里, 分子生物学 发生了令世人瞩目的变化:
1,由于基因组测序,蛋白质组学的快速发展,生物学 积累了大量的数据,如何挖掘出大量试验数据所蕴 藏的生物基本规律成为生命科学研究的焦点;
2,研究生物学系统的信息处理过程开始从单一信号 传导通路的定性描述转移到对复杂蛋白质与基因 调控网络的定量刻画.
3. 控制方法(control method):研究正反馈,负反馈和时间 延迟等控制机制在生物调控网络中的作用;
4. 设计方法(design method)
生物系统的网络表示
• 生物网络:把基因,蛋白质简化为节点,其间相互作 用简化为节点之间的连线.
在蛋白质-蛋白质相互作用网络中,常用无向连线表 示两个蛋白之间存在物理相互作用.
2. 单输入motif (Single Input Motif , SIM)
3. 密集重叠调控(Dense Overlapping Regulon, DOR);
• 而对于啤酒酵母转录调控网络, 人们提出 了6种网络motif:
1. 自调控(Auto- regulation)
2. 多组件回路(Multi- Component Loop)
缺点:
1. 现有的大量生物学实验研究集中在调控网络的稳 态结果而非动态过程;
2. 大量的实验数据都是定性的,很少有定量的实验 结果可以与理论模型相比较,这就使得连续模型 中大量的参数估计和取值存在较大的不确定性, 即模型的结果稳定性问题;
3. 细胞中的生化反应具有随机性,会受到细胞内外 环境噪声的影响,相互作用也具有很强的非线性. 对于非线性问题,尤其是网络的全局性,稳定性问 题,非线性动力学中只有线性稳定分析和中心流 形分析等局部分析手段,没有一个有效的全局稳 定性的一般方法.
3. 网络中的反馈机制,尤其是负反馈可以提供稳定 性.
通过网络的动力学性质来实现稳定性
环境中温度和酸碱度的变化都可能引起生 化反应速率即相互作用强度的变化.生物 网络常常通过正反馈,负反馈及其间相互 耦合来实现以上的动力学稳定性.
状态稳定性:研究网络中不同蛋白的数量 浓度发生变化时,网络所执行的生物学过 程是否能继续完成.
优点: 缺点:
优点:
1. 利用反应动力学,较容易建立动力学模型;
2. 利用非线性动力学中的相图,敏感性分析, 分叉点分析等方法,研究系统的动力学规 律和内在动力学机制;
3. 得到的理论结果可以与实验结果直接相比 较,并用实验结果修改理论模型中的反应 项和参数
4. 进一步提出基于调控网络整体结构的,适 合实验检验的定量理论预言
Three chain motif
食物网
Feed Forward Loop Motif
神经元网络,基因调控网络
Bi-parallel Motif
食物网,神经元网络
Bi-fan Motif
神经元网络,基因调控网络
• 大肠杆菌有3种调控网络motif: 1. 前馈回路(Feed Forwarபைடு நூலகம் Loop, FFL)
2.1 b 模块A和模块B之间的调控逻辑模型
图2.2 a 芽殖酵母蛋白质-蛋白质物理相互 作用网络
图2.2 b 调控芽殖酵母生命周期过程的调控 网络
2.2 a 蛋白质-蛋白质相互作用图谱
2.2 b 细胞周期调控网络
• 利用图2.2 a 中酵母细胞的蛋白质-蛋白质 相互作用数据,A.L.Barabasi小组研究了酵 母蛋白质作用网络的整体结构性质,发现其 中蛋白质的连接度服从无尺度分布(scalefree distribution),越是重要的蛋白与它 连接的线段数目越多.对该网络中的节点进 行随机敲除,发现网络具有稳定性;但如果 敲除网络中的关键高连接度节点,网络很容 易被破坏.
3. 前馈回路(Feed Forward Loop, FFL)
4. 单输入motif (Single Input Motif , SIM)
5. 多输入motif(Multi-Input Motif)
6. 调控链(Regulator Chain)。
6 motif
啤 酒 酵 母 种转 录 调 控 网 络 的
• 细胞生活在复杂多变的内外环境中,某些基 因可能出现突变或缺失,各种营养物质及温 度,ph值会变化,细胞内部mRNA和蛋白的合 成也存在着随机涨落.这就要求细胞在环境 扰动的情况下,甚至某些基因缺失的情况下, 重要的生物学状态和基本的生物学过程应 该还是稳定的.
• 那么生物调控网络如何实现这种鲁棒性和 稳定性的呢?
2.1 蛋白质网络和基因调控网络及其整
体特性
• 生物网络主要研究以下四个基本性质: 1. 结构性质(network structure):包括基因调控网络,生
物化学反应途径和网络的连接结构性质,网络中的基本 结构模块(module)或模式(motif);
2. 动态特征(system dynamics):即在不同条件下,生物系 统随时间的演化过程和动态性质;对于连续变量的网络 模型,可以利用非线形动力学中的相图,敏感性分析,分 叉点分析等方法研究系统的动力学规律,以理解生物系 统的内在动力学机制;
• 进一步研究发现,越是古老的蛋白,越具有 高的连接度,这说明蛋白质网络结构上的无 尺度网络分布性质可能与基因调控网络的 形成和进化存在着一定的联系
复杂网络的构建原则-网络基元(network motif)
• U.Alon等科学家对基因调控网络中的基本结构 单元(motif)进行了研究.
• 对于随机网络而言,基因调控网络中出现频率非 常高的连接子图被称为网络基元(network motif),网络基元是基于网络的拓扑连接特征提 出来的,被认为是构造网络的基本”砖块”. 是 网络中具有简单结构的单元,它表示的是转录因 子和靶基因之间相互调控关系的特定小规模模 式, 通常由少量的基因按照一定的拓扑结构构 成。
动力学研究方法
连续变量微分方程组模型 离散模型 随机过程模型 流平衡分析法
连续变量微分方程组模型
适用条件:当参加反应的分子个数较多,在 100~1000量级以上时,可以忽略分子个数的涨 落,把蛋白质数目或者浓度变化作为连续变量.
常用方法:利用反应动力学,建立连续变量的微 分方程组.通过蛋白质的产生率,转移率和降 解率,建立蛋白质浓度随时间变化的微分方程 模型.
图2.1 a 海胆endo16基因的调控网络
在基因调控网络中,A蛋白对B蛋白的调控作用常用A 节点指向B节点的箭头来表示,还可以对箭头加上 不同的权重或者颜色来表示不同强度的抑制或者 激活作用
图2.1 b 海胆endo16基因调控逻辑图
2.1 a 海胆endo16基因调控序列的蛋白质DNA相互作用图谱
参见图2.3 the different levels of description in models of genetic networks
图
2.3
动力学研究方法
连续变量微分方程组模型 离散模型 随机过程模型 流平衡分析法
Whereas single genes can be modeled in molecular detail with stochastic simulations (left column), a differential equation representation of gene dynamics is more practical when turning to circuits of genes (center left column). Approximating gene dynamics by switchlike ON/OFF behavior allows modeling of midsized genetic circuits (center right column) and still faithfully represents the overall dynamics of the biological system.
离散模型
适用条件:细胞调控过程中,蛋白质的作用常 常处于激活或者未活化两种状态,类似于开 关的开启和关闭状态.
常用方法:布尔网络模型 优点 缺点
离散模型的优点
1. 不需要定量的蛋白质浓度和反应速率参数, 只需要”粗粒化”的蛋白质活性和相互调 控关系
Large genetic networks are currently out
of reach for predictive simulations. Ho wever,more simplified dynamics, such as percolating flows across a network structure, can teach us about the fun ctional structure of a large network (right column)
在此基础上产生出一个研究细胞调控网络整体性质 的交叉学科:系统生物学
系统生物学的研究可以分为以下几个层次: 1. 数据收集,分析; 2. 生物网络的建立; 3. 基于生物网络的理论模型建立; 4. 生物网络的拓扑与动力学性质; 5. 生物网络行为的预测与控制; 6. 生物网络的演化,设计原则,新网络或人工基因
结构稳定性:研究网络中相互作用强度发 生变化时,生物学状态和过程的稳定性.
2.2 生物网络的动力学性质及 研究方法
生物网络的动力学性质
• 相对于较为温度的基因组,蛋白质调控网络 是通过不同的蛋白质的状态对各种环境信 号的不断变化产生反应来实现的,即通过动 力学过程来完成生物学功能.
动力学研究方法
生物网络的结构和动力学稳定性
青岛理工大学 樊嵘
• 引言
• 细胞中调控网络的特性，研究方法和领域
• 酵母细胞周期和生命周期网络的动力学稳 定性