托伐普坦(mg/天) 呋塞米起始剂量(mg/天) 呋塞米总剂量 mg
托伐普坦组 n=26
8.37±2.44 20.00±0.00 124.2±66.3
呋塞米加量组 n=26
0 38.46±6.13 299.6±201.1
P-值
0.000 0.000 0.000
加用托伐普坦 肾功能恶化(WRF)发生率低
痴呆
骨骼肌肉 功能不全
脆弱
多器官功能不全/损伤
M Legrand et al. Crit Care Med 2014
中国心衰指南推荐利尿剂
药物 襻利尿剂
呋塞米 布美他尼 托拉塞米 噻嗪类利尿剂
氢氯噻嗪 美托拉宗 吲达帕胺 保钾利尿剂 阿米洛利 氨苯喋啶 新型利尿剂 托伐普坦
起始剂量
20~40mg, 1 次/d 0.5~1.0mg, 1 次/d 10mg, 1 次/d
托伐普坦作用不依赖白蛋白水平
托伐普坦与α-1-酸性糖蛋白结合， 心衰患者α-1-酸性糖蛋白增加
托伐普坦对心衰伴低蛋白疗效亦佳
体重减轻不受白蛋白水平影响
尿量增加与白蛋白水平成反比
BNP变化不受白蛋白水平影响
以往研究显示加用白蛋白只能增加尿量8小时； 本研究显示加用托伐普坦起码增加尿量达24小时
传统袢利尿剂和托伐普坦比较
主要入排标准
入选标准
• 根据Framingham 标准诊断为急 性心衰患者
排除标准
• 19岁以下 • 急性冠脉综合征 • 血透患者 • 怀孕 • 气管插管 • 血清钠146 mEq/L • 血清钾 5.5 mEq/L,
两组呋塞米使用剂量比较
比较托伐普坦组与呋塞米加量组 使用托伐普坦剂量、呋塞米起始剂量和呋塞米总用量
噻嗪类利尿药 作用于远曲小管
抗醛固酮药 (保钾利尿药） 作用于集合管肾小管
Na+
醛固酮
Na+
H+ K+
皮质 集合管
髓袢
髓质
H2O
集合管
H2O
肾盂
H2O
虽然托伐普坦也能排钠，
但其排水不依赖于排钠
H2O
肾盂
血管加压素
V2受体拮抗剂 作用于集合管
X V2受体
水通道蛋白2
血管加压素 托伐普坦
排水利尿剂-再灌注率有优势
早期加用托伐普 坦
呋塞米 减量
30
心血管领域托伐普坦使用方法及注意事项
• 开始使用时间：多个临床试验均显示入院后早期使用有更大的益处，托伐普坦能快速消除 器官淤血、保护器官特别是肾功能。患者需要入院治疗本身提示其对传统的利尿剂已反应 欠佳，作为片剂，患者服用时无需住院也是托伐普坦优点。
• 使用剂量：通常为15mg/天，但是对于体重特别轻的、年纪大的、严重营养不良、伴有肝 病及基线血钠特别低的患者，建议更小剂量如7.5mg开始，根据患者反应调节剂量，可增 加到30-60mg/天，起码服药24小时后再增加剂量。
托伐普坦组BUN/Cr比值 显著低于呋塞米组
托伐普坦增加 尿素氮排泄分数
呋塞米组比值升高显著高于托伐 普坦组
血尿素氮/肌酐(BUN/Cr)比值升高与淤血和 死亡率升高相关 2
尿素氮排泄分数
fractional excretion of urea nitrogen (FEUN) 降低表示肾血流和GFR降低
中止 (n=0)
完成研究 (n=21)
中止 (n=3)
两组尿量和体重减轻相似
尿量增加
体重变化
呋塞米 剂量固定
呋塞米 剂量减半
呋塞米 剂量固定
呋塞米 剂量减半
呋塞米剂量减半组肾功能显著改善
血清肌酐变化
肾小球滤过率(GFR)估算值
呋塞米 剂量固定
呋塞米 剂量减半
呋塞米 剂量固定
呋塞米 剂量减半
保护肾功能
Using key word Tolvaptan in PubMed Nov.20, 2017
托伐普坦最新临床试验介绍
1.木村研究 2.呋塞米剂量减半研究
木村研究
老年急性失代偿性心衰患者 早期使用托伐普坦可保护肾功能
研究设计
• 随机、对照研究 • 分为：呋塞米加量组
加用托伐普坦组，24小时内使用 加用呋塞米和托伐普坦剂量由负责医师决定
12.5~25.0mg,1~2 次/d 2.5mg, 1 次/d 2.5mg, 1 次/d
2.5~5.0mg, 1 次/d 50mg, 1 次/d
7.5~15.0mg, 1 次/d
每天最大剂量
每天常用剂量
120~160mg 6~8mg 100mg
40~80mg 1~4mg 10~40mg
100mg 20mg 5mg
尿量
自由水清除 血压
心率
心律失常
血清钠 血清钾 血浆渗透压 BUN/肌酐 肾脏血流量 GFR 肾脏血管阻力 RASS神经激素 交感神经系统
普坦类

更多 无变化
无变化
无变化
变化不大 无变化 无变化 无变化 无变化 无变化
袢利尿剂
较少


托伐普坦相关文献
1
1. Carvounis CP et al. Significance of the fractional excretion of urea in the differential diagnosis of acute renal failure. Kidney Int 2002;62:2223–9 2. Parrinello G et al. Blood urea nitrogen to creatinine ratio is associated with congestion and mortality in heart failure patients with renal dysfunction. Intern Emerg Med 2015 [Epub ahead
剂
排除标准
• 心源性休克、使用室性辅助装置、可能有低 容量、扩张型心肌病(除外扩张相)
• 有严重狭窄的瓣膜病、30天内急性心肌梗死 • 活动性心肌炎和心肌淀粉样变、控制不良糖
尿病、无尿或排尿困难、肝性昏迷 • 有持续性室性心动过速和室颤史 • 6个月内脑血管异常史 • 体重指数3.5kg/m2、收缩压<90mmHg、 • 总胆红素>3.0mg/dl、血清肌酐>3.0mg/dl • 血钠>147mEq/L、血钾.> 5.5mEq/L • 不能合并使用下列药物：人心房利钠肽、磷
托伐普坦显著降低不良肾功能恶化发生率
持续性肾功能恶化 (p-WRF)发生率
晚发肾功能恶化 (Late-WRF)发生率
• 患者肌酐有上升，但是出院时肌酐 升高<0.3mg/dL为一过性肾功能损 伤 t-WRF
• 如患者出院时，肌酐升高仍然 0.3mg/dL则为持续性肾功能损伤 p-WRF
托伐普坦改善其它肾功能指标
25~50mg 2.5~10.0mg 2.5~5.0mg
20mg 唯一上市排水利5尿~2药0mg
200mg
100~200mg
60mg
7.5~30mg
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
各种利尿剂的作用部位和机理
肾小球
远曲 小管
Na+
近曲
2ClK+
小管
袢利尿药 作用髓袢升支
Na+ Cl-
髓袢升支 粗段
征
ARNI替代ACE-I
评估是否CRT
伊伐布雷定
2016 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure.
不同类型心衰或都需要利尿治疗
按射血分数
• 射血分数下降 • 射血分数保留 • 射血分数中间
木村研究总结
• 老年急性失代偿心衰患者早期加用托伐普坦较呋塞米增量 能保护肾功能
– 肾功能恶化发生率
• 持续性肾功能恶化发生率 • 晚发肾功能恶化发生
– BUN/Cr比值 – 尿素氮排泄分数 – 血压
早使用托伐普坦 缩短住院时间
()
住 院 时 间
天
入院后开始使用托伐普坦时间
Kiuchi S et al. The relationship between the time until commencement of tolvaptan and the length of hospital stay in heart failure patients. Heart Vessels. 2017 Nov 11.
16% 呋塞米
46%
细胞外液减少比例
细胞内液减少比例
54%
托伐普坦
Soderberg M. Scand J Clin Lab Invest 61: 89-94, 2001
不同种类利尿剂对水肿的影响
ICF： 细胞内液 ECF：细胞外液
细胞内液和 细胞外液均 减少，器官 淤血消除
细胞外液减少， 细胞内液没有 减少甚至增加， 细胞器官水肿
140
总文献数：
800
120
心脏相关文献:
392
100
- 心脏相关临床试验: 71
80
124 124
95 82 85
60
62
40
52
44
42
20
7 14 16 21
25 24
0
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017