・综述与讲座・抑郁症发病机制与药物治疗研究进展李晓晶　马欣欣　李素琴作者单位:050021　石家庄市,河北省疾病预防控制中心生化研究室 抑郁症属于情感性精神障碍,是一种以心境低落为主要特征的精神疾病综合征。

其临床表现为情绪低落、思维迟钝、言语动作减少,对工作失去兴趣等。

抑郁症迄今已成为全球性的主要精神卫生问题,是危害全人类的常见病、多发病,给个人、家庭和社会带来巨大的损失。

近年来许多学者对抑郁症的发病机制及临床药物治疗进行了深入研究,本文侧重对抑郁症发病机制及各种抗抑郁药物的进展进行综述。

1　发病机制抑郁症或抑郁障碍是一种临床综合征,其发病机制尚未明确。

学者们认为可能是心理社会因素和各种生物学改变等多种因素交互作用的结果。

首先是心理和社会因素的影响。

对抑郁症的心理因素研究,精神分析理论、行为学理论、认知理论和自控理论均有不同的解释。

社会学研究也表明,重大应激性生活事件是导致抑郁症的重要原因,其次为遗传学因素[1]。

调查发现双相情感性精神障碍的一级亲属同病率为14%,血缘关系愈近,患病机率愈高,具有遗传倾向。

分子遗传学研究发现本病易患基因与11号染色体连锁。

(1)单胺假说:研究认为抑郁症是由于脑中单胺递质去甲肾上腺素(NE )和52羟色胺(52HT )功能不足所致。

Bunney 等首先提出了抑郁症NE 功能降低的假说,1965年C oppen ,Shaw 等发现,中枢缺乏52HT 能引起抑郁,后来不少学者证实了这一结论。

1975年Randrup 首先提出,多巴胺(DA )可能参与抑郁症的发病。

后来Maj 等证明,几乎所有的长期抗抑郁治疗的患者都会增加DA 诱导的奖赏反应。

(2)受体假说:在单胺假说的基础上,人们对突触后受体敏感性的改变引起重视,提出抑郁症是脑中NE/52HT 受体敏感性增高的缘故(即超敏)。

临床研究证明一些抗抑郁药物有下调β2肾上腺素受体和52HT 2受体敏感性的作用。

对神经递质受体的研究,如52HT 受体。

与抑郁症密切相关的52HT 受体有7个:即52HT 1～7,在抑郁症中发挥不同作用[2]。

(3)肾上腺素已知与抑郁症关系密切的肾上腺素受体有α1、α2、β1、β24种亚型。

抗抑郁药通过使肾上腺素受体发生适应性调节产生治疗作用。

DA 受体,应用分子克隆技术证实DA 受体有D1～5五种亚型。

Oss owska 等研究发现,长期应激处理后的大鼠,边缘系统的D1受体密度增加29%,而长期抗抑郁药物治疗产生相反的作用,证明D1受体参与抑郁症的病理机制。

除上述机制外,免疫和神经内分泌及胆固醇(CH O )和甘油三酯(TG )在发病中的作用也有不少研究,这里不再多作叙述。

2　药物治疗据不完全统计,全世界抑郁症患者目前已占世界人口的3%～5%。

临床研究结果证明,心理及物理治疗可以用来预防抑郁症的复发[3]。

电针治疗也在积极探索中[4],但要达到满意的疗效,药物治疗仍是不可或缺,约2/3的患者可通过药物治疗取得不同疗效。

目前使用的药物有如下几类。

211　单胺氧化酶抑制剂(M AOI )　是较早应用于临床的一类抗抑郁药,主要有异丙肼、苯乙肼等药。

但不良反映较多,如中毒性肝损伤、高血压危象等,且疗效远不如后来出现的三环类药物,故现已成为治疗抑郁症的次选药物,一般不应与三环类抗抑郁药合用。

近几年研制出新型选择性的单胺氧化酶A 抑制剂,代表药物为吗氯贝胺。

其药理作用是选择性抑制M AO 2A ,且抑制是可逆性的,没有胆碱能受体阻滞作用。

因此它保留了抗抑郁作用,摒弃了传统M AOI 的不良反应和T C A 的抗胆碱能不良反应。

王树阳等[5]认为吗氯贝胺抗抑郁作用起效快,其疗效与氯丙咪嗪相近,副反应的发生率及严重程度低于氯丙咪嗪。

因此,吗氯贝胺是一种安全有效的抗抑郁剂。

212　三环类抗抑郁药(T C A )　属于第一代单胺再摄取抑制剂,不仅可以抑制52HT 和NE 突出前膜再摄取,而且具有抗胆碱作用。

适用于各类型的抑郁症,且疗效优于M AOI [6,7]。

临床用药有氯米帕明、阿米替林、多虑平等。

但三环类药物对其他神经递质(如胆碱能、组胺能系统)的作用却引起了各种临床相关副作用,如口干、便秘、尿潴留、视力模糊及眼内压升高等,最严重的是心脏毒性。

目前不主张推荐首选该类药物[5]。

213　选择性52HT 再摄取抑制剂(SSRI )　SSRI 的作用机制是选择性地抑制突触前膜吸收突触间隙的52HT ,从而使52HT 在突触间隙处的浓度增加,达到抗抑郁目的。

SSRI 因具有对52HT 高度的选择性,对NE 、DA 、组胺及胆碱能神经影响较小,口服吸收良好,生物利用度较高等特点,其不良反应较少,耐受性好,是目前临床主要应用的抗抑郁药[8,9]。

目前在临床应用的主要有5种:盐酸氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明。

实验证实从阻断52HT 作用强度看,舍曲林、帕罗西汀最强,其次为氟西汀、氟伏沙明[10]。

214　选择性NE 再摄取抑制剂(NRI )　NRI 对NE 再摄取泵的抑制作用既直接与抗抑郁作用有关,同时也与其不良反应密不可分。

从蓝斑投射至额叶皮层的NE 能神经元的作用与其治疗作用有关,突触后β1受体为调节抗抑郁作用的关键受体。

NRI 在认知方面的作用可能与由蓝斑投射至额叶皮层其他区域的NE 能神经元调节有关,可能通过α2受体而作用,而NRI 对情感淡漠、疲乏、精神运动迟滞的作用可能与蓝斑至边缘系统的通路调节有关。

NRI 所致不良反应可能与NE 受体4种亚型有关[3],包括突触后α1、突触前α2、突触后α2及突触后β1受体,也与其他的NE 受体有关(例如心脏、胃肠道、膀胱等),常见的不良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。

NRI 代表药,瑞波西汀(re 2boxetine )是一种新型的抗抑郁药。

该药通过抑制神经元突触前膜NE 再摄取,增强中枢神经系统NE 功能,从而发挥抗抑制作用。

Versiani 等[11]的研究证实,瑞波西汀对抑郁症的长期治疗有效,复发率低,耐受性也较好。

215　52HT 及NE 再摄取抑制剂(S NRI )　此类药通过阻滞神经突触前膜对52HT 和NE 两种递质的再摄取,增强中枢52HT 和NE 神经递质的功能,而发挥抗抑郁作用[8]。

无低血压、过度镇静等不良反应,起效快,对重症抑郁症或难活性抑郁症有明显疗效,复发率低。

代表药物有文拉法辛(venlafaxine ),主要用于焦虑性抑郁症,不宜与SSRI或M AOI类药物合用,以免引起高血压、意识障碍,甚至昏迷和死亡[12]。

泰国兴等[13]提出文拉法辛是一种安全有效的新一代抗抑郁药。

如果以治愈率(而非有效率)作为衡量抗抑郁药长期疗效的标准,文拉法辛则明显优于SSRI和安慰剂[14]。

216　肾上腺素能和特异性52HT能抗抑郁药(NaSS A)　NaSS A 类的代表药物为米氮平(mirtazapine)。

其主要作用机制为增强NE,52HT能的传递及特异性阻滞52HT2及52HT3受体,拮抗中枢肾上腺素能神经突触前α2自身受体及异质受体,对组胺受体H1也有一定程度的拮抗作用,这与其具有镇静作用有关;同时米氮平对外周肾上腺素能神经α1受体有中等程度的拮抗作用,这与该药有时引起体位性低血压有联系[15]。

在一项比较米氮平(15～60mg/d)及西酞普兰(20～60mg/d)的研究中,2种药物均显示良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用,而米氮平的起效时间更快,对睡眠障碍的改善更明显[16]。

此外,米氮平与SSRIs相比对性功能影响小[17]。

目前,米氮平已在国内上市[18]。

217　DA选择性抑制剂　有研究认为DA可能参与使情绪紊乱的作用机制,DA选择性抑制剂,对52HT和NE的影响较小[19]。

代表药物:安非他酮。

适用于对其他抗抑郁药疗效不明显或不能耐受的患者,对睡眠过度的单、双相抑郁尤其有效[12]。

不良反应比三环抗抑郁药少,几乎没有抗胆碱能作用和镇静作用。

不良反应与抑制NE重摄取有关,包括兴奋、激动、失眠及恶心等,没有SSRI的性功能障碍。

服用本品时不可合用M AOI,在停用M AOI14d之内不可使用本品[20]。

218　52HT2受体拮抗剂及52HT再摄取抑制剂(S ARI)　代表药物有尼法唑酮(nefazodone),是一种新的52HT增强剂,作用机制较独特,主要通过对52HT2受体拮抗作用和对52HT再摄取的抑制作用,最终促进52HT1a受体调控的神经递质传递[21]。

服用本品时不可合用M AOI,在停用M AOI14d之内不可使用本品。

本品易发生直立性低血压,合用降压药时,必须减量。

老年人,特别是女性,可能有较高的血药浓度,可适当减量。

有活动性肝病或转氨酶升高的患者最好不要服用本品[20]。

219　其他抗抑郁药　噻奈普汀(tianeptine),作为一种五羟色胺再摄取促进剂,虽然它的作用机制与目前临床上最常用的SSRI 类抗抑郁药物完全相反,但其抗抑郁的疗效已在国外大量临床研究中得到证实[22],适用于轻、中度抑郁症。

分析表明,噻奈普汀抗抑郁疗效与T C A、SSRI的氟西汀类似,安全性与耐受性优于T C A。

主要不良反应为消化道症状,如口干、恶心、腹痛、腹泻等。

其他还有失眠、头昏、头痛。

另外,噻奈普汀有抗焦虑作用,但没有镇静作用[6]。

老年人和肾功能不全者的每日总量应减为25mg,不过慢性乙醇中毒和肝硬化者不必调整用量[23]。

2110　中药治疗　中药也经常用于抑郁症的治疗。

临床应用证实西药虽有较好的疗效,但其副作用也同时存在。

为此研究者选择传统中药用于治疗。

通常采用清肝泻火、宁心理气、解郁安神等疗法治疗抑郁症。

研究发现,石菖蒲、贯叶金丝桃、儿茶酚、银杏、柴胡、佛手、人参、大麻、葡萄柚等具有抗抑郁作用。

临床上以这些中药的一种或几种为主制剂用于抑郁症的治疗,获得了良好的效果。

中药制剂具有作用温和、副作用小的优点,也被临床医生用于抑郁症的治疗。

另外,圣约翰草提取物对轻、中度抑郁症确有良好疗效,同时能改善失眠及焦虑。

在与SSRIs的双盲对照研究,特别是用于治疗轻中度抑郁症时,该提取物的疗效与SSRIs相当,不良反应较轻[24,25]。

由于该药为天然药物,在临床应用时需注意光敏反应。

在欧洲及美国,该药作为非处方药(OT C),常用治疗剂量为每日900mg。

以上对抑郁症的发病机制及药物治疗作了简要概述,本课题组也在开展此方面的研究。

相信随着对抑郁症的发病机制的进一步研究,大脑功能的机制也必然会得到进一步揭示,将会研制出更多安全、不良反应小、快速有效且方便的抗抑郁剂。

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