抑郁症发病机理的研究进展关键词：抑郁症；情绪障碍；发病机理中图分类号：r749.4文献标识码：a文章编号：1007-2349（2012）01-0064-03抑郁症（depression）是一种以抑郁心境为主要表现的疾病，通常指的是情绪障碍，是一种以心境低落为主要特征的综合征。

以情绪低落、兴趣或乐趣缺乏、持续性疲劳、生活原动力低下为主要特征，常伴随紧张不安、失眠、早醒、体重下降，周身不适等心身症状，因不能对身体造成直接危害而常常被忽视。

根据《中国精神疾病分类与诊断标准》第三版（chinese classification and diagnostic criteria of mental disorders，3 edition，ccmd-3）关于抑郁症的症状标准是：以心境低落为主要特征且持续至少2周，在此期间至少有下述症状中4项：①对日常活动丧失兴趣，无愉快感；②精力明显减退，无原因的持续疲乏感；③精神运动迟滞或激越；④自我评价过低或自责或有内疚感，可达妄想程度；⑤联想困难或自觉思考能力显著下降；⑥反复出现想死的念头或有自杀行为；⑦失眠或早醒，或睡眠过多；⑧食欲不振或体重明显减轻；⑨性欲明显减退。

目前，在发达国家中抑郁症是15种主要的致残原因之一。

根据美国的数据，美国每年约有1100万人患临床抑郁症，临床抑郁症患者的自杀率为10％~15％，受此症的影响，每年大约损失200亿美元。

在一般人口中约有25％的女性在其一生生活中经历过抑郁症，男性中约有10％左右经历过抑郁症。

抑郁症的自杀率比一般人群约高20倍。

据不完全统计，全球每年自杀死亡人数约为200万，其中52％是抑郁症患者。

国内调查资料显示，我国抑郁症患者占总人口的4％~8％，约5500万人[1]。

可见抑郁症对人类健康的威胁甚大。

预测到2020年，抑郁症将成为仅次于癌症的人类第二大致残因素。

心身医学、医学心理学、精神病学新近研究资料表明，典型的心身疾病—抑郁症的现患病率已超过心脑血管疾病和肿瘤，跃居发达国家的第一位。

抑郁症已是医学研究的一个热点问题之一，但有关抑郁症的发病机理至今仍不十分清楚，现就其发病机制研究进展综述如下。

1 神经递质与抑郁症现代医学认为大脑神经递质在神经突触间的浓度相对或绝对不足，导致整体精神活动和心理功能的全面性低下状态。

1.1 研究认为抑郁症是由于脑中单胺递质去甲肾上腺素（ne）和5-羟色胺（5-ht）功能不足所致 bunney等首先提出了抑郁症ne功能降低的假说，1965年coppen，shaw等发现，中枢缺乏5-ht能引起抑郁，后来不少学者证实了这一结论；1975年randrup首先提出，多巴胺（da）可能参与抑郁症的发病。

后来maj等证明，几乎所有的长期抗抑郁治疗的患者都会增加da诱导的奖赏反应。

目前研究认为，在中枢神经系统5-ht能神经和ne能、da能神经存在着复杂的纤维联系，ne能系统主要调节睡眠和觉醒、学习和记忆、注意力、应激反应以及奖赏系统的功能；5-ht能系统则主要具有调节情感、睡眠、警觉、记忆、食欲、性欲等多种功能。

脑内ne和5-ht之间的平衡失调，即5-ht和（或）ne出现了神经生化的功能缺陷，即可导致传递功能受损，从而引起抑郁。

5-羟色胺（5-ht）去甲肾上腺素（ne）及多巴胺（da）系统与情绪抑郁有重要关系。

张媛缓[2]采用高效液相-荧光检测方法测定抑郁模型大鼠神经递质含量，结果表明抑郁模型大鼠下丘脑、纹状体、海马内5一羟色胺（5-ht）、去甲肾上腺素（ne）及多巴胺（da）及其代谢产物、合成前体的含量明显降低。

还有实验表明抑郁症小鼠的中枢神经递质ne、5-ht，支持经典的抑郁症发病的5-ht能与ne能神经低下假说[3]，目前的抗抑郁药物包括三环类（tcas）、单胺氧化酶抑制剂（maois）和选择性5-ht重摄取抑制剂（ssris）等都主要基于单胺假说来说明其抗抑郁作用。

1.2 乙酰胆碱的功能与记忆学习有关 janowsky等人认为胆碱能神经元广泛分布在大脑边缘系统，提出胆碱能去甲肾上腺素能平衡学说。

胆碱能增强引起抑郁，去甲肾上腺素能增强则引起躁狂。

抗胆碱能药物有较好的抗抑郁作用，能阻断突触前ne和5-ht再摄取，且与抑制胆碱能的活力有关。

高霄飞等[4]研究发现增加胆碱能活力，可加重情感障碍者的抑郁相，故认为胆碱能系统也参与了情感调节。

2 受体假说与抑郁症在单胺假说的基础上，人们对突触后受体敏感性的改变引起重视，提出抑郁症是脑中ne、5-ht受体敏感性增高的缘故（即超敏）。

临床研究证明一些抗抑郁药物有下调β-肾上腺素受体和5-ht2受体敏感性的作用。

对神经递质受体的研究，如5-ht受体。

与抑郁症密切相关的5-ht受体有7个：即5-ht1-7，在抑郁症中发挥不同作用。

有人提出，da可能参与抑郁症的发病。

最近maj等发现，使用激动剂抗抑郁治疗后，有可能增加了活性状态的d2、d3受体的密度。

da受体反应敏感性下降的患者，使用帕罗西汀抗抑郁治疗效果会更好[4]。

随着神经生物化学理论的发展，更多种类的受体被发现参与到抑郁症的病理生理过程。

如谷氨酸受体、神经激肽受体、促肾上腺皮质激素释放激素受体、糖皮质激素受体等所介导的生理功能失常为抑郁症的病理机制提供了较好的解释。

它们的数量及功能状态亦可作为抑郁症的临床指标[5]。

3 内分泌系统与抑郁症3.1 丘脑下部-垂体-肾上腺轴 hpa轴能够调节食欲、睡眠及对应激的适应，与抑郁症关系很密切。

抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能改变主要表现为：①脑脊液中促肾上腺皮质激素释放激素水平升高。

②促肾上腺皮质激素分泌增强。

③皮质醇水平增高，昼夜分泌节律改变。

④地塞米松抑制实验脱抑制。

而且随着抑郁症的加重和缓解，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能也发生相应的变化。

同时认为下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进可能是通过损伤脑海马产生抑郁症状。

而下丘脑-垂体-肾上腺轴通过与脑内单胺类神经递质的相互作用，可能参与抑郁症的发病过程，而抑制褪黑激素的分泌可能是抑郁症患者产生睡眠障碍和食欲减退症状的生物学基础之一[6]。

3.2 下丘脑-垂体-去甲肾上腺素轴甲状腺功能减退症伴发抑郁情绪在临床上很常见。

甲减症患者常伴有表情呆滞、乏力、反应迟钝等抑郁症患者常见的临床症状。

研究资料发现抑郁症与正常对照组相比较，甲状腺激素水平存在统计学意义上的差异[7]。

4 神经生长因子与抑郁症“神经营养假说”认为人类的抑郁障碍与脑部bdnf的表达降低及功能下调有关。

脑源性神经营养因子（bdnf）在中枢神经系统及周围神经系统的多种神经元均有分布，尤以海马和皮层含量最高。

随着分子生物学的不断发展，越来越多的证据表明，脑源性神经营养因子（bdnf）在抑郁症病理机制中起着重要的作用[8]，海马神经元是应激刺激导致抑郁症作用的主要靶部位[9]，长期应激所致的实验性抑郁症大鼠海马神经元有损伤[10]。

脑源性神经生长因子对多种感觉神经元、胆碱能神经元、多巴胺能神经元以及gaba能神经元的发育分化与生长再生具有维持和促进作用。

有实验研究证明神经生长因子与抑郁症的发病有关，实验性抑郁症大鼠海马区神经生长因子（ngf）含量及其bdnf含量减少，临床上对抑郁症的治疗可通过提高脑内神经生长因子水平抵抗应激引起的脑组织损伤[11]，它可能参与了抑郁症的发病和治疗机制，并可能与抑郁症的预后密切相关。

5 一氧化氮与抑郁症大量的基础及临床研究均证明一氧化氮可能参与抑郁症的发病过程，包括抑郁症患者血清及脑内一氧化氮升高，一氧化氮合酶及nmda受体拮抗剂对抑郁症治疗有效等，这些研究提出了抑郁症发病机制的新观点，为临床治疗抑郁症提供了新的理论依据。

no作为一种有活性的自由基性质的脂溶性气体分子，其合成依靠一氧化氮合酶（nnos）催化，在中枢神经系统中，小脑nnos的含量最高，在抑郁发生相关的大脑皮层、海马及下丘脑表达也较高，生理状态下nos在脑内含量极低[12]。

no在抑郁症脑损害中主要通过两方面起作用，一是通过促进下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴，导致糖皮质激素高分泌。

no通过crh使acth增高，crh可促进一氧化氮合酶的作用。

高糖皮质激素损害脑组织。

二是由于no自身的自由基效应，加强已经存在的自由基氧化反应，加重损伤[13]。

海马神经元的损伤与一氧化氮（no）的生成关系密切，过量的no可生成毒性代谢产物而损害神经元[14]。

有实验研究对东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍模型，检测脑组织一氧化氮／一氧化氮合酶（no/nos）和胆碱酯酶（che）含量。

结果东莨菪碱记忆获得障碍模型小鼠no、nos 含量和che活性均较对照组升高。

应用药物后能够显著降低小鼠脑组织no和nos含量，抑制che活性。

说明某些抗抑郁药物可能具有调节胆碱能神经系统活动的功能，并通过降低no活性和抑制nos 生成起到保护神经细胞、促进记忆的作用[15]。

6 细胞因子学说与抑郁症细胞因子具有导致抑郁的作用，主要是通过作用于大脑，造成单胺类神经递质、hpa轴及神经可塑性改变，从而引起抑郁症的发生。

研究表明抑郁症患者存在免疫激活及炎症反应，如抑郁症某些细胞因子浓度异常，抑郁症患者血清中炎症因子il-1、il-6、tnf-α等浓度增高，而这些因子又是促肾上腺皮质激素释放激素（crh）强有力的调节因子，细胞因子不但能强效地激活hpa轴，而且阻碍皮质激素对hpa轴的负反馈，造成hpa轴持久的活动过度，这也是抑郁症hpa轴功能亢进原因之一[16]。

有报道血浆中细胞因子白细胞介素-1β（il-1β）、白细胞介素-2（il-2）、分泌性白细胞介素-2r（sil-2r）、白细胞介素-6（il-6）、分泌性白细胞介素-6r （sil-6r）、干扰素、肿瘤坏死因子α浓度增高。

范长河等[17]报道抑郁症组血清结合珠蛋白，血清白介素6，肿瘤坏死因子水平显著高于正常组，转铁蛋白显著低于正常组。

7 遗传与抑郁症大样本的人群遗传流行病学调查表明，抑郁症患者的家属患同类疾病的机率远高于普通人群，患病可能性是普通人的15倍。

祁曙光等[18]应用家族史法对108例单相抑郁症患者及其一级亲属进行研究得出：在一级亲属中，单相抑郁症的患病率为4.1％，高于群体发病率0.02％，有单相抑郁症阳性家族史者占25.0％，高于其他精神疾病阳性家族史者，表明单相抑郁症具有明显的遗传效应。

抑郁症的流行病学研究提示了遗传因子的作用，连锁和关联研究未得出一致性的结果，这些研究主要涉及某些候选基因，如5-羟色胺受体基因、多巴胺受体基因、单胺氧化酶基因等。

最近大多数实验结果提示：抑郁症的遗传易感性是多基因的，其作用效果依赖于生理、心理、环境因素的相互作用[19]。

8 社会心理因素社会心理因素中工作压力引起的抑郁症似乎较为肯定，研究发现，与那些工作压力低的人相比，工作压力大的人患抑郁症的可能性增加5倍以上。