21
易位
缺失
22
插入 insertion-ins 重复 duplication-dup
A A
B B
23
倒位 inversion-inv
A
B
B
A
24
非整倍体与多倍体 (aneuploid and polyploid)
数目改变
二倍体 三倍体
25
致突变作用机制
引起突变的DNA变化
碱基损伤
1. 碱基错配 2. 平面大分子嵌入DNA链 3. 碱基类似物取代 4. 碱基的化学结构改变或破坏
遗传结构本身的变化及引起的变异，是遗传 物质的一种可遗传的变异，是致突变作用的 后果
自发突变 (spontaneous mutation) 诱发突变 (induced mutation)
基因突变（gene mutation）
一个或几个DNA碱基对的改变
染色体畸变(chromosome aberration)
3 错配修复 (Mismatch repair) 4 双链断裂修复 5 交联修复 6 呼救性修复（SOS repair）
36
DNA 修复系统 DNA Repair systems
37
（二）遗传因素对致突变作用的影响
▲代谢酶遗传多态性
氧化代谢酶 细胞色素P-450是机体代谢化学毒物的主要酶类
酯酶 环氧水化酶（EH）
26
碱基错配
27
碱基类似物取代
28
碱基化学结构改变 29
DNA链损伤
1 二聚体的形成 (dimer) 2 DNA加合物 (DNA adduct) 3 DNA-蛋白质交联物 (DNA-protein
crosslinks, DPC)
30
N
HO H
HO
OP
O
N
O H HH
O-
N
N
H HO OP
O
OH HH
O-
NH2 N
N
O
NH H O
N
HNΒιβλιοθήκη NH2 NNO
H HO
O
P
O
O H HH
O-
O NH
N
O
O
H
H
HO
HH
O
P
O-
O-
DNA加合
OH OH
31
32
引起突变的细胞分裂过程改变
1 与微管蛋白二聚体结合 2 与微管上的巯基结合 3 已组装好微管的破坏 4 中心粒移动受阻 5 其他作用 其他改变 1 DNA高保真复制受损 2 DNA修复受损
指对基因组的损害能力,包括对基因组的毒 作用引起的致突变性及其他各种不同效应
致突变性（mutagenicity)
指引起遗传物质发生突变的能力
DNA 遗传信息储存之处，大分子
脱氧核糖+磷酸+碱
基因 DNA分子中最小的具有完整功能的单位
染色质与染色体
DNA + 组蛋白 + 非组蛋白 + 少量RNA
核型
2 移码突变（frameshift mutation）
一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以 致受损点开始碱基序列完全改变
17
点突变模式图 18
移码突变模式图
19
染色体畸变(chromosome aberration)
结构改变
染色单体型畸变 （chromatid-type aberration) 染色体型畸变 （chromosome-type aberration)
将体细胞全部染色体按大小形态等方式排列
8
DNA分子模型
9
染 色 体 结 构
10
人类染色体核型 荧光染色照片
人类染色体核型照片
11
中 心 法 则
12
体细胞和生殖细胞
体细胞：癌变 生殖细胞：突变可以传给下一代
显性突变 纯合或杂合表型均异常 隐性突变 纯合表型异常
杂合表型正常，为携带者
基因型与表型
谷胱甘肽-S-转移酶 N-乙酰转移酶 UDP-葡糖醛酸转移 酶
CYPs参与了90%以上的化合物代谢
39
▲修复功能的个体差异 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT） 聚（二磷酸腺苷-核糖）多聚酶（PARP） 是另一类参与DNA断裂修复酶 其他 DNA错配修复酶
33
化学毒物致突变作用的结果
34
机体对致突变作用影响
（一）DNA损伤的修复
1 直接修复 光复活（photoactivation）光裂合酶 “适应性”反应 烷基转移酶 O6-甲基鸟嘌呤 -DNA甲基化转移酶（MGMT）
35
2 切除修复
a 核苷酸切除修复(Nucleotide excision repair) b 碱基切除修复(Base excision repair)
谷胱甘肽硫转移酶(GST) 体内重要的解毒酶系之一，许多疏水性及亲电子 物质通过GST与谷胱甘肽结合形成硫醚酸，经尿 排除体外。
38
参与化学物代谢的主要酶类
人肝中I相和II相代谢酶
I 相酶
II 相酶
CYP1A1/2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 NADPH-醌氧化还原 酶(CPR)
染色体数目及结构的改变
致突变物(mutagen) 能够引起突变的物质
遗传毒理学（genetic toxicology） 研究化学性和放射性物质的突变作用以
及人类接触致突变物可能引起的健康效应
⑴ 研究致突变的作用机制 ⑵ 应用检测系统发现和探究致突变物 ⑶ 提出评价致突变物健康危害的方法
遗传毒性 (genetic toxicity)
基因型控制生物性状的基因组成 表型是在发育过程中，由基因所控制生物性 状的具体表现
13
细胞分裂周期
14
有丝分裂
15
减 数 分 裂
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致突变类型
基因突变
1 碱基置换（base substitution）
指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变 转换：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶 颠换：嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤
外源化学物致突变作用
基本概念
遗传（heredity）
物种通过各种繁殖方式保证世代间生命延续 的过程
变异（variation）
亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差 异
致突变作用（mutagenesis）
外来因素，特别是化学因子引起细胞核中的 遗传物质发生改变的能力
可随细胞分裂过程而传递
突变（mutation）
20
染色体结构异常类型
1 缺失 deletion-del 2 易位 translocation-t
3 等臂染色体 isochromosome-iso 4 插入 insersion-ins 5 重复 duplication-dup 6 倒位 inversion-inv 7 双着丝粒染色体 dicentric chromosome-dic 8 环状染色体 ring chromosome –r